从NAFLD至MAFLD，并非换个名称而已

上海交通大学医学院附属新华医院 金倩 范建高

鉴于1980年非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和1986年非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）这些术语存在诸多缺陷，2020年国际专家小组建议将他们更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并进一步赋予MAFLD诊断标准全新而详尽的定义。MAFLD的新定义强调了体重超标、胰岛素抵抗、血脂异常、2型糖尿病和代谢性炎症等在脂肪性肝病发病中的重要作用以及干预这些代谢心血管危险因素防治肝病及其合并症的重要性。然而，脂肪性肝病的临床诊断并非更名这么简单，绝不能简单地理解为就是将NAFLD改为MAFLD而已。当前国内外许多专家对NAFLD的更名以及MAFLD的定义还存在不少误区。

2022年4月2日，上海交通大学医学院附属新华医院范建高教授应邀在亚太肝脏研究协会和韩国肝病研究协会联合主办的第31届亚太肝病年会上就此问题作专题报告。本文将其“From NAFLD to MAFLD：not just a change in name” 的演讲内容翻译成中文，希望大家就此问题发表自己的见解并开展相关临床研究。

1845年，从事尸体解剖研究的托马斯艾迪森首先将术语“脂肪肝”用于描述肝细胞脂肪异常蓄积。1958年随着肝活检开始用于肝酶异常和肝脏肿大等肝脏疾病的鉴别诊断，肝细胞脂肪变或脂肪性肝炎逐渐成为肝活检组织常见的病理改变。1970年，贝林格和塔勒报道在有肝活检资料的465例2型糖尿病（T2DM）患者中脂肪肝的检出率高达75%，并且T2DM患者肝硬化患病率（2.6%）亦显著高于普通人群（0.84%）。1980年路德维希博士等将20例无酒精滥用及其他损肝因素个体肝活检发现的脂肪性肝炎命名为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。这些NASH患者合并肥胖18例、T2DM和高脂血症各5例、高血压病3例，7例有冠心病和/或心脏辦膜病，6例因胆囊炎胆囊结石行胆囊切除术。鉴于很多肝活检证实的脂肪肝患者并无肝脏炎症损伤（非酒精性单纯性脂肪肝），1986年谢夫纳和塔勒提出非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的概念，并建议将NASH作为NAFLD的严重亚型。1999年马尔凯西尼等对46例葡萄糖耐量正常但肝酶持续异常的NAFLD患者进行1：2性别和年龄配对的病例对照研究，结果发现胰岛素稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、空腹血清甘油三酯水平和糖负荷3小时血糖水平独立于超重和肥胖与NAFLD密切相关，提示胰岛素抵抗是NAFLD的重要发病机制。进入21世纪以后，随着肥胖、糖尿病和代谢综合征的流行，NAFLD逐渐成为全球最为重要的慢性肝病之一。根据全球疾病负担研究数据，2017年全球死于肝硬化和肝细胞癌的人数较2012年增加了11.4%。尽管乙型肝炎、丙型肝炎至今仍是肝病死亡的最重要的原因,NAFLD 是肝脏相关死亡率和发病率增长最快的病因。除了肝脏受累外，NAFLD与糖尿病、心血管疾病、脑血管疾病、慢性肾脏疾病和肝外肿瘤的风险增加也相关。基于体质量指数（BMI）诊断超重和肥胖的标准，全球约40%的NAFLD患者体重并未达到肥胖标准，甚至有19.2%患者体重在正常范围（瘦人）。非肥胖或瘦人NAFLD同样是代谢功能障碍累及肝脏的表现，亦可进展为脂肪性肝炎和进展期纤维化，特别是在并存代谢综合征和糖尿病时。

目前，诊断NAFLD仍需要排除其他导致肝脏脂肪变性或脂肪性肝炎的疾病。 几十年来大量相关研究表明，“NAFLD”这一疾病名称过分强调了酒精的作用，却低估了代谢功能障碍对疾病发生发展的重要性。NAFLD发病机制存在异质性，且疾病相关术语及定义不能准确反映疾病本质，因此重新对该类疾病命名被提上日程。2020年，一个国际专家小组提出对脂肪性肝病（FLD）进行全新而详尽的重新定义。他们建议将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD），MAFLD的诊断应基于脂肪肝患者有代谢功能障碍。为此，MAFLD可以与酒精性肝病（ALD）和其他原因的慢性肝病合并存在，临床上合并其他肝病的MAFLD并不少见。MAFLD 相关肝硬化不再是隐源性肝硬化。

临床上，NAFLD和MAFLD的诊断标准大同小异，两个诊断标准都涵盖了病理学显著的肝脂肪变和影像学弥漫性脂肪肝。然而，NAFLD需要排除过量饮酒和其他原因的肝脏疾病，MAFLD的诊断则是基于超重/肥胖或T2DM亦或存在两个及以上代谢心血管危险因素。“MAFLD”这一命名强调了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、T2DM和系统性全身低度炎症反应在脂肪性肝病发生发展中的重要作用。因此，需要根据不同的标准和定义重新对脂肪性肝病进行临床分类。尽管大多数患者同时符合MAFLD与NAFLD的诊断标准 (MAFLD+NAFLD+)，但是仍有部分患者仅符合NAFLD诊断标准(MAFLD-NAFLD+) 或仅符合MAFLD诊断标准(MAFLD+NAFLD-)。也就是说，并不是所有的NAFLD都可以直接归类为MAFLD，反之亦然。

在大多数临床流行病学研究中NAFLD和MAFLD患病率略有不同，MAFLD患病率通常高于NAFLD。来自我们的的一项多中心横断面研究纳入了246例经肝活检证实的NAFLD患者，结果显示84%的患者符合NASH的诊断标准，97%的患者符合MAFLD的诊断标准。随着代谢综合征组分数量的增加，NAFLD患者NASH和显著肝纤维化的比例均显著增加。NAFLD+MAFLD-组患者NASH占比显著低于NAFLD+MAFLD+组。在MAFLD组中，超重与脂肪性肝炎相关，而T2DM 与显著肝纤维化相关。更重要的是，胰岛素抵抗指数是MAFLD患者肝脏炎症和纤维化的最强预测指标。我们还对上海崇明社区9980名成人进行了T2DM和FLD的流行病学调查。NAFLD和MAFLD患病率分别为36.9%和40.3%。5.2%的MAFLD+NAFLD-组患者合并其他肝脏疾病；10%以上的MAFLD患者并不符合NAFLD诊断标准，主要是由于大多数MAFLD患者有过量饮酒史，高达94.6%的酒精性脂肪肝患者符合MAFLD的诊断标准，提示大多数ALD既是酒精相关也是代谢相关的FLD。此外，181名MAFLD-NAFLD+患者中，83%合并一种代谢心血管危险因素，不禁让人怀疑这些隐源性或特发性FLD可能是MAFLD的早期阶段，如果不及时干预很快会发展为MAFLD。对于临床表现明显和肝病进展快的“隐源性”FLD个体，还需警惕肝豆状核变性等其他原因导致的脂肪肝。香港一项关于普通成人FLD的流行病学研究发现，NAFLD和MAFLD患病率几乎相同，但是随访中MAFLD的发病率（25%）显著低于NAFLD发病率，可能是因为该研究群体中瘦人比例较高以及从NAFLD向MAFLD的演变。

在一项入组765名患有FLD的日本成人的临床研究中，NAFLD 和 MAFLD 的患病率分别为70.7%和79.6%。与NAFLD患者相比，通过剪切波弹性成像测得的肝脏硬度在MAFLD患者中更高。在逻辑回归分析中，MAFLD、饮酒和NAFLD与非侵入法诊断的显著肝纤维化独立相关。通过决策树分析，MAFLD 是显著肝纤维化的初始分类，MAFLD预测脂肪肝患者显著肝纤维化的敏感性高于NAFLD，提示MAFLD的诊断标准更适用于早期发现脂肪肝相关纤维化群体。根据韩国全国健康营养调查数据库显示，MAFLD患病率显著高于NAFLD（37.3%对28.0%），对近900万受试者中位随访10年心血管疾病（CVD）事件发现，NAFLD和MAFLD均与较高的CVD事件风险增加相关。相较于无脂肪肝组，从MAFLD-NAFLD+组、MAFLD+NAFLD+组到MAFLD+NAFLD-组CVD事件的多变量调整风险比逐渐增加。Niriella等在另一项纳入对2985名脂肪肝患者中位随访7年的前瞻性研究发现，与CVD事件相关的是MAFLD+NAFLD-组而不是MAFLD-NAFLD+组。因此，从NAFLD到MAFLD诊断标准的变化不仅有助于识别更多的脂肪肝个体且可以更好纳入CVD事件的危险人群。

为了比较MAFLD与NAFLD患者的临床和肝脏组织学特征，台北学者对175名经活检证实有FLD的患者和10名隐源性肝硬化患者进行研究，结果有76例诊断为MAFLD+NAFLD+，81例为MAFLD+NAFLD-，9例为MAFLD-NAFLD+，其中39%的MAFLD患者合并其他慢性肝病或可引起脂肪肝的其他原因。从肝脏组织学和实验室指标来看，MAFLD+NAFLD-组患者比MAFLD-NAFLD+组肝脏疾病程度更重，MAFLD+NAFLD-患者的进展性肝纤维化占比显著高于MAFLD+NAFLD+患者，而MAFLD-NAFLD+患者均未出现进展性肝纤维化。来自日本的一项临床研究也显示，MAFLD组显著肝纤维化的风险显著高于NAFLD组。因此，与NAFLD标准相比，MAFLD的诊断标准能够更好地识别需要早期干预的严重肝病患者。

众所周知，慢性乙型肝炎（CHB）患者肝脏脂肪变性很常见，CHB患者肝脂肪变性主要与代谢功能障碍有关，病毒感染本身甚至对脂肪肝有保护作用。血液乙型肝炎核心抗体（HBcAb）被用于检测既往HBV感染。一项对香港489名经活检证实的NAFLD患者和69名NAFLD相关肝细胞癌 (HCC) 患者的多中心研究表明，血液HBcAb 阳性与较轻的肝脂肪变但较重的肝纤维化相关。在平均6年的随访期间，HBcAb阳性的NAFLD患者发生HCC 或肝硬化并发症的概率显著高于对照。符合MAFLD诊断标准的CHB患者进展性肝纤维化的患病率显著高于仅仅符合NAFLD诊断标准的CHB患者。在来自我国多中心的1000名经活检证实有明显肝纤维化的初治CHB患者中，NASH 患病率为18.0%。在恩替卡韦抗病毒治疗72周后，43%的NASH患者在肝纤维化未进展的情况下实现了脂肪性肝炎的消退。基线无NASH的患者中，4.0%的患者在第二次活检时发生脂肪性肝炎。多元回归分析显示基线体重超标和随访期间体重的细微变化与CHB患者NASH的患病率、缓解率和发病率独立相关。

在美国退伍军人管理局的一项纳入271906例NAFLD患者平均随访9年的回顾性队列研究中，基线时平均BMI为31.6，28.7%合并糖尿病，70.3%有高血压病，62.3%有血脂紊乱，随访中22794例发生肝硬化、253例出现HCC。NAFLD患者肝病进展风险随着代谢心血管危险因素组分的增多而增加。与没有代谢相关危险因素的NAFLD患者（非MAFLD）相比，同时合并高血压和血脂异常（即 MAFLD）患者进展为肝硬化和HCC的风险增高1.8倍，同时合并糖尿病、肥胖、血脂异常、高血压的NAFLD患者肝病进展风险增高2.6倍。此外，在这些患者中，T2DM与 HCC 发病的相关性最强。提示两种或多种代谢组分异常显著增加了脂肪肝相关肝硬化和HCC风险，MAFLD比NAFLD更能预测进展性肝病风险。

综上所述，旧术语“NAFLD”过分强调酒精滥用和排除其他损肝因素，而忽略了代谢功能障碍在脂肪肝及其相关疾病发生发展中的重要性；脂肪性肝炎（NASH或MASH）则强调炎症活动的重要性而忽视了肝纤维化才是影响临床预后（肝脏内外不良结局）的重要因素。不突出脂肪性肝炎的MAFLD的新定义简单、实用且无误名化，在识别远期肝脏和肝外不良结局高危患者方面优于NAFLD，并可提高临床医生和公众对脂肪肝形成原因和发病机制的认识，更便于内分泌科医生、临床营养师、心血管医生等加入到脂肪性肝病的防治队列中来。2000年以来，拉丁美洲肝脏研究协会、亚太肝脏研究学会、中华肝病学会等专业协会以及许多临床医生、护士、患者、医药企业代表等利益相关者纷纷发表声明支持MAFLD的更名及其诊断标准。由于MAFLD的诊断可以合并酒精滥用和其他肝脏疾病，全球MAFLD的患病率应该略高于NAFLD。MAFLD这一新的命名定义不仅仅是名称上的改变，NAFLD不能完全等同于MAFLD，临床上需要对脂肪肝患者的诊断和管理重新分类。当前需要重视营养过剩超重、肥胖（肌少症性肥胖）、代谢综合征、2型糖尿病及其相关肝脏损伤的防治。