独家专访诺奖得主、CRISPR共同发明人詹妮弗·杜德纳：不同意美国专利局的决定，将会继续上诉

近日2020 年诺奖得主、加州大学伯克利分校化学和分子生物学与细胞生物学教授（Jennifer A. Doudna）在接受采访时，谈及近期的专利之争她告诉《麻省理工科技评论》，“这很难说，我不知道别人的动机可能是什么。显然，我们不同意这个决定，将会继续上诉。如果讨论的问题是谁最先发明了什么，很明显 30 个国家和诺贝尔奖委员会也不同意。”

不久前，美国专利局剥夺了所在学校的一项专利，判决将这项技术的商业化权利交给麻省理工学院和哈佛大学的竞争学者，这项专利是关于基因编辑技术 CRISPR-Cas9（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats-CRISPR-associated protein 9）的最重要应用。

不过杜德纳认为，在科学界事情的经过并没有太多疑问。她说：“我仍然要继续我的研究。”

斩获诺奖却失去技术关键专利，个人经历被写成传记

毫无疑问的是，杜德纳是 CRISPR 编辑技术的共同发现者，这是一种革命性的基因工程学方法。在这项突破性成果问世 10 年后，目前学界正在开展人体试验。这项技术在诊断和工程植物方面的应用越来越多，研究人员已经在探索利用其治疗镰状细胞病、失明和肝病的潜在治疗方法。

2020 年，她与德国马克斯普朗克感染生物学研究所教授埃曼纽尔·查彭蒂尔（Emmanuelle Charpentier）分享了诺贝尔奖，两人自此成为第六位和第七位获得化学奖的女性。

杜德纳是加州大学伯克利分校创新基因组研究所的负责人，其实验室的工作集中在 CRISPR 系统如何工作的分子细节上。关于这种多功能基因编辑技术的强大力量，以及这项技术可能存在的缺点，她也许比任何人都要更加了解。

当谈到由于发现这项技术而获得诺贝尔奖，但关键专利却属于其他人。杜德纳表示，这对她来说（有些）理解不了，相关的法律体系令人惊讶，但是专利败诉对她来说并没有什么意义。目前，杜德纳团队在美国拥有 45 项专利，以及 40 项正在申请的专利。此外，30 项欧洲专利不受该裁决的影响。

此外，杜德纳的个人经历被美国著名传记作家沃尔特·艾萨克森（Walter Isaacson）写进了书中，沃尔特此前曾写过乔布斯和达芬奇的传记。“对于这个插曲，我感到有点受宠若惊，像沃尔特这样有才华的人对这个故事很感兴趣，我也感到很幸运。他做得很好，试图捕捉我们在 CRISPR 技术发展过程中的独特感受。”杜德纳说道。

聚焦基因编辑技术商业投资，帮助女性科学家创业

最近，杜德纳成为了华尔街一家名叫第六街（Sixth Street）的公司的首席科学顾问。在这个公司，杜德纳找到了合适的团队、机会、以及切入点，通过融资真正加速科学和商业机会。

杜德纳说：“我认为有一个有潜力的领域是使用机器学习来分析 CRISPR 相关数据。未来 CRISPR 的一个重要机会是了解基因组学，这意味着了解基因的功能。坦率地说，不是单个的基因，而是一整套的基因和途径，以及不同的细胞类型。这些数据显然包含了大量的信息，其中大部分是不明显的。所以，我认为，使用机器学习算法来挖掘这些数据集将会非常有价值。通过这种策略来理解疾病遗传学，可以考虑个人的敏感性，并确定新的治疗方法。”

谈到现在的工作主要是为商业投资选择技术，而不是解决最有趣的科学问题。杜德纳说，“我喜欢科学，我最好的日子是我探着身与实验室里的学生一同查看数据。但我开始意识到，CRISPR 要想在未来十年产生影响，就需要真正拥有合适的团队。”

《哈佛商业评论》的一项调查发现，只有 2.3% 的风投资金流向了由女性创办的初创公司。对此，杜德纳感到失望但并不震惊，她说，她已经身处这样一个世界许久，有着亲身的体会。

此外，杜德纳的学生在技术转化方面也颇有建树。北美驯鹿生物科学公司（Caribou Biosciences）的 CEO 瑞秋·豪维茨（Rachel Haurwitz），以及猛犸生物科学公司（Mammoth Biosciences）的联合创始人之一珍妮丝·陈（Janice Chen），这些都是女性创办 CRISPR 公司的突出案例。

谈到对于工业界和学术界女性面临的挑战或障碍，杜德纳认为，“我们总是难以把女性和生物技术以及风险投资联系在一起。虽然很难确切地解释或理解为什么会这样，但事实似乎确实如此。”

另据悉，杜德纳是 IGI 实验室（Innovative Genomics Institute，创新基因研究所）的创始人和主席。她表示，“这一研究所想做的一件事就是支持女性企业家，并且刚刚宣布了女性创业科学项目。这是一个由慈善事业资助的机会，我们希望它能支持多样性的研究，尤其是在生物技术领域。”

具体来说，这些项目是为了给女性提供她们所需要的资源，这种培训将帮助她们更好地接触风险投资团队，建立团队，承担领导角色，并对自己管理团队的能力有信心。值得关注的是，IGI 研究所在公共健康领域资助了大量新冠病毒相关研究。

CRISPR 技术有望解决全球农业问题，但应用于人类胚胎为时过早

在 CRISPR 商业化的道路中，过去十年成立的一些公司已经上市，还有更多的公司正处于不同的努力阶段。杜德纳说，这是一段不可思议的旅程。

“我们看到了非常令人兴奋的临床试验公告，并看到了对患者的持续、持久的影响。我们也将越来越多地看到其他行业取得令人兴奋的进展，”杜德纳说：“虽然 CRISPR 在临床医学应用领域有很多关注，然而，我觉得，在未来十年，农业甚至应对气候变化可能会产生更广泛的影响。”

帕姆·罗纳德（Pam Ronald）是加州大学戴维斯分校食品和农业素养研究所的教授，也是 IGI 的成员之一，她已经能使用 CRISPR 来设计耐旱水稻，并正在加州当地对这些植物进行现场测试。杜德纳说，“在看不见的地方，我认为也可能具有非常深远的影响，例如在微生物群落，土壤或水中使用 CRISPR，将使我们能够提高它们的碳捕获能力。”

对于遗传性基因组编辑、即利用 CRISPR 技术直接编辑婴儿这一问题，杜德纳认为：“CRISPR 现在不应该在临床上使用，并且仍然处于不适合在人类胚胎中使用 CRISPR 的阶段。因为，首先，这个技术在人体系统中没有得到很好的审查。其次，我们还没有看到一个明确的理由来证明这种方法有真正的医疗需求。最后，社会还没有机会广泛考虑这种用途对人类产生遗传变化的影响。”

关于未来使用 CRISPR 来提高人们对疾病的抵抗力，杜德纳认为这很可能是 CRISPR 的一个发展方向，并表示对其很感兴趣。她说，“这是为了提高人们的生活质量，无论是像阿尔茨海默氏症这样给许多家庭带来巨大经济影响的破坏性疾病，还是像心血管疾病这样有巨大社会和经济影响的疾病。如果将来有一种方法使用 CRISPR 来保护他们，通过基因变化改变对这些疾病的敏感性，我认为这必须考虑。”

CRISPR 技术编辑真核细胞的专利权争议仍将持续

CRISPR 是原核生物基因组内的一段重复序列，Cas9 是一种酶，它以 CRISPR 序列为指导，识别并切割与 CRISPR 序列互补的特定 DNA 链。简单来说， CRISPR-Cas9 系统是细菌进化用于清除病毒的外来 DNA 片段，该系统具有编辑基因的能力。

杜德纳获得诺贝尔化学奖的关键工作，是其与曼纽尔·查彭蒂尔一起在 2012 年 6 月 发表的论文，题为这篇论文标志着 CRISPR/Cas9 基因剪刀的发现，但这项研究只是对 DNA 片段进行剪切。

6 个月后，来自麻省理工学院布罗德研究所（Broad Institute）的张锋教授在 Science 发表论文，题为《使用 CRISPR/Cas 系统的多重基因组工程》（Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems），首次利用新的 CRISPR/Cas9 系统精确编辑哺乳动物细胞的基因组 [2]。目前，该论文在 Google Scholar 中的引用次数已经达到 14000 余次，是基因编辑领域被引量最高的论文。

事实上，关于 CRISPR/Cas9 在真核细胞（包括人类和农作物）中应用的专利优先权，已经从 2016 年开始争夺至今。期间，Science 和 Nature 多次发文关注事件进展。

最近，Nature 的新闻报道指出，伯克利团队（在美国专利商标局的最新决定中，缩写为CVC）在 2012 年申请了最初的专利，比布罗德研究所早几个月。但在当时，美国专利商标局授予专利的依据是谁最先发明一项技术，而不是谁最先申请专利，而这两个团队多年来一直在争论谁最初开发了 CRISPR-Cas9 基因编辑。2 月 28 日，美国专利商标局确定布罗德研究所首先利用获得 CRISPR-Cas9 在真核细胞中获得成功，两家公司的时间可能只差几周 [3]。

即使该决定成立，布罗德研究所可能还要过一段时间才能赚到很多专利费。目前还没有基于 CRISPR 的人类疗法获得批准，只有少数几个相关工作正在进行。

英国约克知识产权事务所的专利律师凯瑟琳·库伯斯（Catherine Coombes）说，在目前复杂的大环境下，要想知道 CVC 和布罗德研究所的原始专利价值是多少，还需要好几年时间。她不认为 CRISPR-Cas9 是万能的，仍有很多东西有待争夺。

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支持：Ren

参考：
1、Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., & Charpentier, E. (2012). A programmable dual-RNA–guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 337(6096), 816-821.
2、Cong, L., Ran, F. A., Cox, D., Lin, S., Barretto, R., Habib, N., ... & Zhang, F. (2013). Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science, 339(6121), 819-823.
3、Major CRISPR patent decision won’t end tangled dispute, Nature, https://www.nature.com/articles/d41586-022-00629-y