前列腺癌“联合治疗”新时代来了！指南推荐方案一览 | 2022 CSCO指南会

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叶定伟教授解读2022 CSCO前列腺癌指南要点

2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日召开。期间，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授对《2022 CSCO前列腺癌诊疗指南》（简称《指南》）更新要点进行了详尽解读。

叶定伟教授介绍道：“本次指南更新有三大特点：

1）立足国际视野，聚焦中国特色；

2）注重特定亚型，精准规范并重；

3）联合治疗增效，组合优于序贯。

”“医学界肿瘤频道”整理如下，以飨读者。

特点一：立足国际视野，聚焦中国特色

2022版指南修订参考了EAJJ、NCCN、APCCC共识、ESMO-Asia指南、ASCO GU等国际大会进展、国内外前列腺癌领域最新文献。值得一提的是，中国学者首次参与了国际指南、共识的编写，以中国前列腺癌患者为主的研究也登上国际舞台。

• 中国大陆学者首次参与了《晚期前列腺癌圣加仑共识》的编写和制定（2021 APCCC），就“三联疗法”治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）在前列腺癌中的诊断和治疗角色、PARP抑制剂：组织和血液的分子学特征三大热点问题进行了探讨；

• 同样，叶定伟教授等中国大陆学者也首次参与了ESMO-Asia指南的编写与制定。中国人群研究再次走向国际，为亚洲国家前列腺癌诊治提供参考。

特点二：注重特定亚型，精准规范并重

叶定伟教授谈道：“本次《指南》更新重视预后较差的导管内癌及神经内分泌分化癌的治疗、重视HRR突变患者的规范化检测和治疗、重视PSMA在前列腺癌中的诊断、治疗价值。”

1.中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性被证明

由叶定伟教授牵头的一项大样本、多中心队列研究揭示了中国人群胚系突变与前列腺癌风险的相关性。

• 该研究对1836名中国前列腺癌患者进行了19个基因组的检测及分析；

• 结果表明：89.7%的患者Gleason评分≥8级，65.6%的患者存在转移。除了BRCA2外，携带MSH2（15.8倍）、PALB2（5.1倍）或ATM（5.3倍）基因胚系致病性突变的中国男性，患前列腺癌的风险显著增加。

2.重视前列腺癌导管内癌（IDC-P）的诊治

• IDC-P在低危局限性前列腺癌患者中的阳性率较低（2.1%），在中危、高危、转移性/复发前列腺癌中的阳性率逐渐升高，尤其是转移性/复发前列腺癌中发生率高达56%；

• IDC-P阳性患者相较于阴性患者存在较高比例的胚系DDR相关基因突变（48% vs 12%），这提示PARP抑制剂或许是IDC-P患者的治疗选择。

此外，华西医院研究证明，对携带IDC-P的晚期前列腺癌患者进行基因检测具有重要意义：

• 该研究纳入170名前列腺癌患者，其中47例为接受局部前列腺癌根治术（RP）的局部晚期患者、46例为mHSPC患者，77例为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者；

• 研究表明，170名前列腺癌患者中，有124（72.9％）名患者携带IDC-P。对所有患者进行基于ctDNA的基因测序显示，94.7％（161／170）的患者中发现了803个体细胞突变基因，其中50.0％（85／170）的患者中有214个致病性突变；

• 与未携带IDC-P的患者相比，IDC-P患者发生DNA损伤修复（DDR）通路基因突变的发生率更高，包括BRCA2、ATM、CDK12、CHEK2和PALB2 （27.4％ vs 10.9％；P＝0.038）。

3.重视神经内分泌分化癌的治疗

叶定伟教授表示，PSA不高、肿瘤负荷大，以及对内分泌治疗反应差或者无反应的患者需考虑发生神经内分泌分化前列腺癌。

• 小细胞／神经内分泌分化的前列腺癌在初诊患者中的发生比例不高，但是恶性程度极高；

• mCRPC转移灶的活检样本中约17％的患者病理呈现出小细胞／神经内分泌分化癌的特征；

• 分级为5级的患者是发生神经内分泌癌的高危人群。

就神经内分泌分化前列腺癌后续诊治，叶定伟教授强调：

• 推荐转移灶的二次活检进一步明确；

• 可考虑细胞毒性药物的治疗（顺铂／依托泊苷等）。

4.HRR突变前列腺癌预后不良，应加强对于HRR基因检测的重视

• 研究显示，携带HRR突变的前列腺癌患者往往预后不良，疾病进展更快（突变 vs 非突变患者前列腺癌特异性死亡率：5.0年 vs 16.0年；HR 2.13；95%CI 1.24-3.66；P=0.006）；

• NCCN指南中HRR检测的地位逐年上升，从2020年起推荐对所有的转移性前列腺癌患者进行肿瘤HRR基因检测。

5.PARP抑制剂的出现为HRR突变前列腺癌提供解决方案

在经NHA（恩扎鲁胺、阿帕他胺）治疗进展且携带HRR突变的前列腺癌患者中，奥拉帕利单药能够降低BRCA或ATM突变患者66%的影像学进展或死亡风险（HR 0.34；P＜0.001），降低所有HRR突变患者51%的影像学进展或死亡风险（HR 0.49；P＜0.001）。

6. PSMA在前列腺癌诊疗中扮演重要角色

PSMA是一种在前列腺癌细胞表面高度表达的跨膜蛋白，其高表达是前列腺癌预后不良的独立标志物，与低生存率独立相关，是前列腺癌诊疗的重要靶点。对PSMA的应用有以下方向：

• 术前分期/术后生化复发患者的诊断

• PSMA为靶点的核素治疗

• 新应用：PSMA引导前列腺穿刺活检

具体而言，目前已有研究证明：通过PSMA进行初始分期优于常规影像，并且通过PSMA引导前列腺穿刺活检，提高临床有意义癌的检出率：

• 前瞻性随机研究proPSMA研究入组了302名高危前列腺癌患者。结果显示，初始分期使用PSMA PET/CT准确性优于常规影像（92% vs 65%）；

• 该方法有快速（48小时内完成精准检测和精准穿刺）、准确（提升27%的诊断准确率）、可及（可选择PSMA/PET和SPECT双检测平台）三大优点。

除此之外，PSMA放射性配体疗法也被证明可以延长mCRPC 患者总生存（OS）：

• VISION研究显示入组了既往接受≥1种雄激素受体抑制剂，或接受1或2次紫杉烷类治疗的PSAM-PET/CT阳性的mCRPC患者（n=831）。患者接受标准治疗（SOC）+177Lu-PSMA-617或单用SOC；

• 结果显示，对比单行SOC，SOC联合177Lu-PSMA-617显著延长患者OS（15.3个月 vs 11.3个月；P＜0.001）。

特点三：联合治疗增效，组合优于序贯

mHSPC的治疗变革

从2013年雄激素剥夺治疗（ADT）问世以来，最近十年间临床上也进行了多种联合治疗的尝试，包括ADT联合多西他赛、阿比特龙、原发灶放疗等。而如今mHSPC的治疗已经进入了三联治疗时代。

mHSPC的治疗变革

1.PEACE-1研究证明，ADT+阿比特龙+多西他赛延长mHSPC OS：

• PEACE-1研究是一项在mHSPC患者中，在标准治疗的基础上联合阿比特龙／泼尼松和／或局部放疗的研究；

• 因2015年后多西他赛已成为mCSPC的标准治疗之一，所以后期方案SOC可采用ADT＋多西他赛，最终入组的1173例患者中710例SOC为ADT＋多西他赛，463例SOC为单纯ADT治疗；

• 结果显示，ADT联合阿比特龙及多西他赛可以显著改善患者的OS（5.7年vs 4.7年；HR＝083；95％CI 0.69~0.99；P=0.034)。

2.ARASENS研究显示，ADT+达罗他胺+多西他赛相比标准治疗延长OS：

• 叶定伟教授牵头的ARASENS研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的川期研究，旨在探索ADT＋达罗他胺＋多西他赛”三联“疗法在mHSPC患者中的有效性和安全性；

• 结果显示：ADT＋达罗他胺＋多西他赛联合治疗组可显著降低mHSPC的死亡风险（NE vs 48.9个月；HR 0.68；95％CI 0.57-0.80；P<0.001)

mCRPC治疗变革

mCRPC一直是前列腺癌领域的诊疗难点。随着2004年多西他赛进入前列腺癌治疗领域，到2020年PARP抑制剂奥拉帕利的加入，mCRPC患者的预后得到改善。随着临床上的不断探索，目前联合治疗已经在mCRPC患者中展现了更大的临床获益，拉开了联合治疗的序幕。

mCRPC治疗变革

1.PROpel研究发现，奥拉帕利+阿比特龙延长mCRPC患者生存：

• PROpel是一项多中心、随机、双盲III期临床研究，对比奥拉帕利联合阿比特龙和安慰剂联合阿比特龙在mCRPC患者中的疗效和安全性；

• 结果表明：奥拉帕利联合阿比特龙治疗组rPFS首次突破两年，降低34％疾病进展或死亡风险；且在所有预先设定的亚组中均观察到rPFS获益，HRR突变阳性和阴性患者均获益；

• 叶定伟教授表示，《指南》中该研究进行了重点强调。

2.PRESIDE研究发现，恩扎鲁胺+多西他赛提高mCRPC患者的rPFS：

• PRESIDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，探索在mCRPC患者中，恩扎卢胺治疗后，恩扎卢胺联合多西他赛的生存获益及安全性；

• 结果显示，第二阶段恩扎卢胺联合化疗组的PFS显著优于单纯化疗组（9.53个月vs．8.28个月；HR＝0.72；95％CI：0.53-0.96；P=0.027)

叶定伟教授最后总结道：“无论是 mHSPC还是mCRPC都到了‘组合疗法重拳的出击’的新时代。本次《指南》更新的三个特点都体现了‘迎接挑战、顺势而为’的精神，希望未来不断在中国患者中进行探索研究，为中国患者制定提升总体生存率和5年生存率的新疗法。”

专家简介

叶定伟教授

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

上海市泌尿肿瘤研究所所长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会常务理事

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组副组长

亚太前列腺学会（APPS）候任主席

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：Charles

责任编辑：Sweet

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