HIV治愈研究：试图消除“隐藏”的HIV

40多年后，科学家们还没有找到治愈HIV的方法，HIV是一种复杂的病毒，可以用强效药物将其抑制到体内检测不到的水平，但不能消除。

传染病新闻加州大学旧金山分校（University of California， San Francisco）医学名誉教授、医学博士保罗·A·沃尔伯丁（Paul A. Volberding）担心，世界正在失去对艾滋病毒/艾滋病的关注。

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传染病新闻首席医学编辑Paul A. Volberding医学博士表示，艾滋病毒治疗研究正朝着几个不同的方向发展。找到受感染的细胞并消除它们，这将是圣杯，“Volberding说。

资料来源：由医学博士Paul A. Volberding提供

“我认为，我们对COVID-19给予的适当关注当然是可以理解的，但我有点担心，在我们真正拥有控制这一流行病的工具的时候，我们正在忽视艾滋病毒，”Volberding去年在第一份发表的艾滋病报告发表40周年之际说。

我们与Volberding和其他专家讨论了最近在研究方面的突破以及正在进行的治愈艾滋病毒努力的有希望的进展。

“我认为艾滋病毒可以被证明是可以治愈的，”沃尔伯丁在接受这个故事采访时说，“这本身就是壮观的。

“原理证明”

虽然没有治愈艾滋病毒的方法，但有三人在接受干细胞移植后，在没有抗逆转录病毒治疗的情况下实现了持续的艾滋病毒缓解。

“柏林病人”，后来被确认为蒂莫西·雷·布朗（Timothy Ray Brown），是第一个。在2007年接受骨髓移植作为白血病治疗的一部分后，布朗在2020年白血病复发后于2020年去世之前，十多年来一直没有检测到艾滋病毒而没有治疗。

被称为“伦敦病人”的亚当·卡斯蒂列霍（Adam Castillejo）在接受霍奇金淋巴瘤的类似手术后也实现了持续的HIV缓解。2020年，伦敦大学学院感染和免疫部门教授Ravindra K. Gupta博士及其同事估计，在80%供体嵌合（来自供体的细胞比例）的背景下，Castillejo的生命缓解概率为98%，而90%供体嵌合体则大于99%。

加入这个治愈患者的简短名单的是一位来自美国的未透露姓名的中年妇女，她被称为“纽约患者”，她在2017年接受单倍线干细胞移植治疗高风险急性骨髓性白血病后实现了持续的无治疗HIV缓解 - 在被诊断出患有HIV4年后。

所有三名患者都接受了来自CCR5-delta 32突变的供体的细胞，该突变通过阻止HIV进入人体细胞来产生自然抗性。这些病例最初分别于2008年、2019年和今年在逆转录病毒和机会性感染会议上提出。

加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院儿科传染病主任Yvonne J. Bryson博士在今年的CROI演讲中解释说，CCR5-delta 32突变发生在不到1%的人身上。布赖森说，纽约患者治疗的成功提供了希望，移植的脐带血细胞可用于需要移植的人的HIV缓解，同时也提供了额外的证据，证明HIV储库可以被充分清除，以便在耐药靶细胞的情况下得到缓解。

“在这些情况下成功的关键是受感染的CD4 T细胞以及受体中未感染的CD4 T细胞在移植过程中被消除，”约翰霍普金斯大学医学院传染病科医学教授Janet M. Siliciano博士告诉Healio |传染病新闻.“这种消除不是病毒特异性的。

简而言之，这些病例的缓解是受体的免疫系统被来自对HIV感染有抵抗力的供体细胞的免疫系统所取代的结果。

“这些病例很有趣，但与绝大多数艾滋病毒感染者无关，”西里西亚诺说。“干细胞移植具有巨大的风险，只有当患者患有需要这种治疗形式的危及生命的恶性肿瘤时才能进行。

尽管如此，专家表示，这些病例可以为寻求治愈艾滋病毒的研究人员提供见解。美国国家过敏和传染病研究所艾滋病司司长Carl W. Dieffenbach博士说，布朗的案例表明，使用“一些非常具有挑战性的方法”可以治愈。

“伦敦病人也是如此 - 在每种情况下，都有额外的信息获得，”Dieffenbach告诉Healio |传染病新闻.“我认为从移植的角度来看，纽约的病人特别有趣，因为移植是如此不同，使用脐带血。

Dieffenbach说，每种情况下的技术进步对于该领域的未来都很重要，尽管他同意这种治疗方法不适合大多数人。

“我认为每个人都非常清楚，这不适合普通人群，”他说。“它显然仅限于患有致命癌症，淋巴瘤和白血病的人，但它也给这些患者带来了希望。

弗雷德里克国家癌症研究实验室高级首席科学家兼综合癌症免疫学实验室HLA免疫遗传学科主任Mary N. Carrington博士告诉Healio|传染病新闻除了仅限于患有这些疾病的患者外，同种异体移植是昂贵的，并且可能产生破坏性的健康后果。

然而，她补充说，这些病例“已经证明了感染艾滋病毒的患者可以治愈艾滋病毒的原则，因此它们确实很重要。

Volberding说，它们加起来不仅仅是三份病例报告。

“他们开始建立一个案例系列，最后，足够多的案例，我们可能希望真正学到一些让他们有共同点的东西。这是我们真正需要知道的，“他说。“我们知道这种情况很少发生，但这是我们足够了解能够提前预测的事情吗？为什么有些人有这个结果，而另一些人却没有？知道这一点可以让我们真正了解治疗的本质。

另外两名妇女显然已经通过自己的免疫系统实现了艾滋病毒的清除治疗，而无需接受干细胞移植。这两位女性都是精英控制者 - 艾滋病毒感染者可以在没有ART的情况下抑制病毒。精英控制者占所有艾滋病毒感染者的不到0.5%。

麻省理工学院和哈佛大学MGH拉贡研究所的组长Xu G. Yu博士及其同事，包括Siliciano，分析了每位女性的超过一个billon细胞，无法检测到任何HIV的证据。在Yu及其同事于2020年在《自然》杂志上报告了第一例病例后，她告诉Healio|传染病新闻称，该病例为治愈研究人员带来了几个关键结论，包括“HIV储库的质量而不是数量定义了HIV功能性治愈的状态”。

这名女性是一项针对精英控制者的更大规模研究的一部分，该研究表明“艾滋病毒经常在研究人员称之为'基因沙漠'的人类基因组中被发现，”Yu解释说。Yu及其同事于11月在《内科医学年鉴》上报告了第二例病例。

“在人类基因组的这些非活动部分，人类DNA从未被打开，因此，HIV不能有效表达，但仍处于'阻塞和锁定'状态。这意味着这些位置的病毒基因组被阻断表达，因此无法引起疾病，“Yu说。“我们的数据表明，对于未来治疗策略的评估，不仅完整病毒数量的变化，而且完整病毒的染色体位置和整合位点的变化都应该作为结果参数或终点进行分析。

她说，第一个案例给了科学家“一个功能性治愈HIV的蓝图”，表明实现HIV的治愈并不一定意味着消除所有完整的HIV病毒。

“我们只需要靶向那些位于人类基因组活性部分的病毒，在那里它们可以被主动表达，”Yu说。“在未来，我们将考虑免疫治疗干预措施，这些干预措施专门设计用于消除那些整合到人类基因组活性部分的HIV序列。整合到人类基因组非活性部分的其余序列似乎不会引起疾病，看起来它们在很大程度上可以被忽视。

卡林顿说，这两个案例“非常有启发性”，并有望提供与自己的免疫系统清除病毒有关的机制，使人们希望这些机制可以在治疗上发挥作用。

“可能还有更多艾滋病毒感染者继续清除病毒，但识别他们并不是那么简单，因为他们不再有症状 - 也许从来没有他们严重到足以将他们送到诊所 - 所以他们可能永远不会被确定为感染艾滋病毒，”卡林顿说。

一种“隐藏”的病毒

根据Volberding的说法，在HIV治疗研究中还有很多其他活动。

“作为一个正在密切关注这个领域的人，有很多方向，从药物到试图将病毒踢入齿轮，这样它甚至可以成为抗病毒药物攻击的对象，到其他方法采取更免疫学的眼光，我们可以尝试，从某种意义上说， 说服免疫系统在控制病毒复制方面做得更好，“Volberding说。“找到受感染的细胞并消除它们 - 这将是圣杯。

Siliciano解释了这种名为“shock and kill”的方法。

“我们的想法是在潜伏感染的细胞中开启病毒的产生，以便免疫系统可以识别和消除受感染的细胞，”Siliciano说。“不幸的是，我们还没有办法打开潜伏的艾滋病毒。

Dieffenbach指出，研究人员正在探索其他方法，包括基因治疗和CRISPR / Cas9基因编辑技术，但表示治愈研究“通过完全了解储库仍然面临真正的挑战”。

“艾滋病毒的一个基本原则一直是这样一种观念，即一旦有人感染了艾滋病毒，他们就会终身感染艾滋病毒。它实际上成为你DNA的一部分，“他说。“直到我们找到那个神奇的方法，说我们可以识别携带传染性病毒的细胞，这种病毒潜伏在一个不是细胞的细胞中，我们被困在这个上。

被困住的感觉可以追溯到几十年前，Volberding说。

“一旦我们有了这种有效的治疗方法，几乎立即就会有乐观情绪 - 我当然有 - 这就足够了，”他说。“如果我们能够充分抑制病毒，那将导致治愈。或者，如果我们继续治疗，我们最终会摆脱这种病毒。

Volberding说，问题在于可用的疗法不会消除基因组，从而使HIV重新激活。艾滋病毒基本上能够“隐藏”，卡林顿说。

“病毒隐藏在宿主基因组中，”她说。“抗逆转录病毒疗法可以控制病毒，但病毒仍然存在，并且可以在非常低的水平上产生，即使在血液中检测不到的水平，在接受治疗的人中也是如此。

一旦停止治疗，携带复制感受性病毒的细胞能够在不受控制的情况下产生更高水平的HIV，这可以感染其他T细胞，Carrington解释说。

“抗逆转录病毒疗法阻止了病毒复制，但它并没有直接消除基因组中含有复制能力病毒的细胞，”卡林顿说。

在今年CROI上发表的一项研究中，研究人员发现ART将病毒库缩小到一定程度，但随后它稳定下来。

“艾滋病毒有所有这些伎俩，”迪芬巴赫说。“我认为我们仍然停留在发现的空间里。

艾滋病毒和2019冠状病毒病

COVID-19大流行从研究或应对包括艾滋病毒/艾滋病在内的其他传染病的努力中抽取了资源。

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资料来源：1. Bryson Y， et al. LB 65.在：逆转录病毒和机会性感染会议;2022年2月12-16日（虚拟会议）;2. Turk G， et al. Ann Intern Med. 2021;doi：10.7326/L21-0297;3. 徐国宇，医学博士

“我以前说过：我对大流行非常担心，因为它可能会转移艾滋病毒治疗研究的努力和资源。我绝对不是在批评这一点 - 我们正在做我们绝对需要做的事情来处理大流行 - 但我认为这是COVID-19和HIV的主要缺点之一，“Volberding说。

研究表明，与大流行相关的对HIV护理和资源的干扰可能导致单独与男性发生性关系的男性中HIV新发感染增加10%以上，原因是HIV检测，病毒抑制，治疗启动，PrEP启动和PrEP依从性降低，并且HIV筛查和诊断减少了24%和29%， 分别与大流行前期相比。

一线希望是COVID-19信使RNA疫苗的成功。疫苗的开发是由多年的HIV疫苗研究决定的，事情开始卷土重来。今年3月，美国国立卫生研究院宣布已启动一项1期临床试验，以测试三种HIV mRNA候选疫苗。

“我们在艾滋病毒方面取得了很大进展，”迪芬巴赫说。“我们确实有几个绝对必要的问题需要解决，以便帮助我们真正拥有有助于结束这一流行病的科学工具：一个是疫苗，另一个是治愈方法。

引用：

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Jiang C, et al. Nature. 2020;doi:10.1038/s41586-020-2651-8.

Mitchell KM, et al. Lancet HIV. 2021;doi:10.1016/S2352-3018(21)00022-9.

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Scientists identify second HIV patient whose body appears to have rid itself of the virus. https://www.eurekalert.org/news-releases/934789. Published Nov. 15, 2021. Accessed March 28, 2022.

Turk G, et al. Ann Intern Med. 2021;doi:10.7326/L21-0297.

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