SARS-CoV-2病毒感染导致了新冠相关疾病（COVID-19）世界范围的大流行，重症COVID-19常伴随大量的炎症因子产生和严重的肺损伤。I型IFN系统是COVID-19易感性的核心，一方面对抗病毒免疫至关重要，另一方面也可能导致过度炎症和免疫病理。4月12日，郭斐团队在Science Signaling发表题为SARS-CoV-2 spike protein–induced cell fusion activates the cGAS-STING pathway and the interferon response的文章，该工作着重研究SARS-CoV-2感染导致的细胞-细胞融合对于I型IFN应答的影响，发现SARS-CoV-2 Spike（S）蛋白结合受体ACE2蛋白诱导细胞融合通过cGAS-STING通路促进I型IFN应答并阐明其作用机制【1】。
众所周知，I型IFN可引起免疫病理。在健康个体或患有慢性病的个体中， I型IFN可诱发流感样疾病和发烧，而在慢性病毒感染和一些自身免疫性或自身炎症性疾病中，I型IFN是炎症和组织损伤的关键驱动因素【2】。此外，在急性感染中，实验动物早期给予I型IFN可诱导保护性抗病毒反应，而晚期给予IFN可增强促炎细胞因子反应和宿主组织损伤【3】。I型IFN构成呼吸道抗病毒防御的第二道防线，其在III型IFN后发挥作用，以牺牲附带损害为代价来增强抗病毒免疫【4】。最近，有研究发现IFNs可能抑制上皮修复【5, 6】。因此， IFN的产生必须受到严格监控，任何可能改变这种平衡的因素都可能导致异常炎症，对健康造成毁灭性后果。
研究发现I型IFN在SARS-CoV-2感染致病进程中同样具有双面性。一方面，I型IFN对于控制冠状病毒感染至关重要。已知研究表明缺陷的I型IFN反应是严重或危重COVID-19病例的特征【7】，其中包括COVID-19重症人群携带TLR3、TLR7、MYD88、TBK1、IRF7和IFNAR1等基因的功能丧失突变【8】，携带I型IFN自身抗体的COVID-19患者易导致重症发生【9】。另一方面，延迟的I型IFN反应会增加COVID-19的严重程度。一些危重的COVID-19患者在疾病过程的后期阶段表现出高水平的I型IFN。在针对COVID-19住院患者的大型随机试验中，在晚期给药I型IFNs，对高流量氧气，无创通气或机械通气的严重疾病患者潜在有害影响【10, 11】。
已有研究发现在重症COVID-19患者肺部存在大量融合的肺泡细胞【12】。此外，在SARS-CoV-2感染的动物肺部和细胞模型中，都观察到细胞-细胞融合的现象【13-15】。提示SARS-CoV-2诱导的细胞-细胞融合可能在病毒感染诱导的免疫应答中发挥作用，但其具体机制并不清楚。作者利用表达SARS-CoV-2 S 蛋白的供体细胞与不同来源的表达ACE2受体的靶细胞共培养，构建了不同的细胞-细胞融合模型。通过RNA测序技术分析融合细胞和非融合细胞的基因表达差异，发现上调的表达基因主要集中在抗病毒应答、干扰素应答、细胞因子应答通路，提示多核体细胞中天然免疫应答通路活化。在分析不同多核体细胞的基因表达差异时，发现HEK293T-ACE2形成的多核体细胞中IFN通路没有活化，而A549-ACE2形成的多核体细胞中IFN通路活化。已有研究发现在HEK293T细胞中cGAS-STING通路缺失，所以作者推测cGAS-STING通路在多核体细胞产生IFN中发挥作用。通过基因敲除和过表达cGAS/STING，证实cGAS分子通过感知融合细胞中释放的微核，产生2’ 3’-cGAMP激活STING，进而促进I型干扰素应答（如图）。作者进一步利用VSV-SARS-CoV-2-S重组假病毒体系，证实其能够感染HeLa-ACE2细胞并诱导感染细胞形成多核体，并产生核损伤，释放微核，促使cGAS识别细胞质中的微核，促进IFN产生。由于此类I型IFN应答是感染细胞中大量合成的S蛋白与相邻细胞表面的ACE2受体结合诱发细胞-细胞融合，进而导致核损伤释放的微核被cGAS识别导致的，发生于SARS-CoV-2感染晚期。不同于病毒感染早期，进入的病毒基因组RNA被TLR3, MDA5和RIG-I等模式识别受体识别所诱导产生的IFN，病毒感染晚期产生的IFN被认为加剧了炎症反应和病理损伤。这也与Domizio和Neufeldt分别在近期发表的两篇研究结果一致，提示SARS-CoV-2感染导致细胞融合激活cGAS-STING是COVID-19中病理性I型IFN反应的主要驱动因素【16, 17】。
图. 表达S蛋白的融合细胞发生核损伤，并释放微核被cGAS分子识别
cGAS 是细胞内重要的模式识别受体，近年一直是相关领域研究热点，作为胞质 DNA 感受器，可以结合胞内的DNA，催化产生第二信使cGAMP，产生的cGAMP结合并激活STING，随之招募激活TBK1-IRF3，最终导致干扰素和免疫因子的产生。郭斐研究员团队持续开展了cGAS功能活化调控研究，曾报道细胞质中应激颗粒的形成对于cGAS识别外源DNA诱发干扰素的重要性，表明cGAS识别外源DNA需要在细胞质应激颗粒中完成【18】。并发现cGAS具有核质穿梭的性质，鉴定出cGAS的出核信号序列【19】。此发表工作是在以前工作基础上的延续性研究。
中国医学科学院病原生物学研究所博士后刘晓满、硕士研究生魏亮为论文共同第一作者，中国医学科学院病原生物学研究所郭斐研究员、加拿大麦吉尔大学梁臣教授和中国医学科学院医药生物技术研究所岑山研究员为论文共同通讯作者，中国科学院动物研究所郑爱华研究员提供了支持帮助。
https://doi.org/10.1126/scisignal.abg8744
制版人：十一
参考文献
1. Liu, X., et al., SARS-CoV-2 spike protein–induced cell fusion activates the cGAS-STING pathway and the interferon response.Science Signaling, 2022. 15.
2. Crow, Y.J. and D.B. Stetson, The type I interferonopathies: 10 years on.Nat Rev Immunol, 2021.
3. Davidson, S., et al., Pathogenic potential of interferon alphabeta in acute influenza infection.Nat Commun, 2014. 5: p. 3864.
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6. Major, J., et al., Type I and III interferons disrupt lung epithelial repair during recovery from viral infection.Science, 2020. 369(6504): p. 712-717.
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8. Zhang, Q., et al., Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19.Science, 2020. 370(6515).
9. Bastard, P., et al., Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19.Science, 2020. 370(6515).
10. Kalil, A.C., et al., Efficacy of interferon beta-1a plus remdesivir compared with remdesivir alone in hospitalised adults with COVID-19: a double-bind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet Respir Med, 2021. 9(12): p. 1365-1376.
11. Consortium, W.H.O.S.T., et al., Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results.N Engl J Med, 2021. 384(6): p. 497-511.
12. Bussani, R., et al., Persistence of viral RNA, pneumocyte syncytia and thrombosis are hallmarks of advanced COVID-19 pathology.EBioMedicine, 2020: p. 103104.
13. Buchrieser, J., et al., Syncytia formation by SARS-CoV-2-infected cells.EMBO J, 2020: p. e106267.
14. Rockx, B., et al., Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model.Science, 2020. 368(6494): p. 1012-1015.
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16. Neufeldt, C.J., et al., SARS-CoV-2 infection induces a pro-inflammatory cytokine response through cGAS-STING and NF-kappaB.Commun Biol, 2022. 5(1): p. 45.
17. Domizio, J.D., et al., The cGAS-STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19.Nature, 2022. 603(7899): p. 145-151.
18. Hu, S., et al., PKR-dependent cytosolic cGAS foci are necessary for intracellular DNA sensing.Sci Signal, 2019. 12(609).
19. Sun, H., et al., A Nuclear Export Signal Is Required for cGAS to Sense Cytosolic DNA.Cell Rep, 2021. 34(1): p. 108586.
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