标准治疗变了？临床试验的对照组是否应该设置一个“有效期”？

距2月10日FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就信迪利单抗的首个美国上市申请会议已经过去2个多月了，肿瘤界对此进行了广泛的讨论，其中的一个重点就是对照组选择不合理的问题。这个问题其实由来已久，只是近年来被越来越多的人重视。

我们知道当需要评估治疗方案之间的差异时，进行随机对照试验（RCT）是非常重要的一种方法，然而，在PD-1抑制剂被证实优于化疗的数年后，一些在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的RCT仍然继续使用化疗作为对照组。

4月1日Adi Kartolo 和 Bishal Gyawali教授在Nature Reviews Clinical Oncology在线发表了一篇题为“Should the control arms of randomized trials have an expiry date?”的评论文章，两位教授强调了为什么在RCT中使用不合理的对照是无效的，并提供了可能的解决方案。Bishal Gyawali教授可谓肿瘤点评届的名嘴，医药魔方Med也多次介绍过他的观点。

Bishal Gyawali教授. 图片来自网络

免疫治疗成为标准治疗的简单回顾

2015年10月2日，FDA基于I期临床试验KEYNOTE-001的数据加速批准帕博利珠单抗用于PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%的晚期NSCLC患者，KEYNOTE-001研究结果显示帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）为45.2%，中位缓解持续时间为23.5个月。之后，FDA基于两项III期RCT（KEYNOTE-024和KEYNOTE-042）的数据，于2016年10月24日完全批准，两项研究结果显示，与含铂双药化疗相比，帕博利珠单抗组的中位总生存期(OS)显著延长，PD-L1 TPS≥50%患者的长期OS结局尤其令人印象深刻。

KEYNOTE-024的数据显示，帕博利珠单抗组vs.含铂双药化疗组的中位总生存（mOS）是26.3 vs13.4月，5年OS率是31.9% vs 16.3%。KEYNOTE-042的数据显示，PD-LI TPS≥50%患者的mOS是20.0 vs 12.2 月。因此，至2016年后，被诊断为PD-L1 TPS≥50%且无靶向驱动突变的晚期NSCLC患者都应接受帕博利珠单抗治疗，当然得在能获得治疗前提下。即使在PD-L1 TPS < 50%的患者中，基于KEYNOTE-189的结果，化疗联合免疫治疗也已被确定为标准治疗，并于2017年5月获得FDA加速批准，2018年8月获得常规批准。然而，新的“me-too”免疫疗法（即靶向PD-1或PD-L1的其他药物）的临床试验仍继续使用化疗单药作为对照治疗，正如最近FDA专家组在信迪利单抗的申请中所批评的那样。

图片来自网络

有多少试验还在使用化疗单药作为对照组？

截至2021年12月，共有17项III期RCT（KEYNOTE-024和KEYNOTE-042除外）使用化疗单药作为对照组以验证免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC患者中疗效。在这17项RCT中，有11项是在帕博利珠单抗获得加速批准用于PD-L1 TPS≥50%的患者之后开始的，另外有7项是在帕博利珠单抗完全批准后开始的。从临床研究结果看来，在任何情况下，即使PD-L1 TPS < 50%的患者，单纯化疗也不再是合理的对照治疗，而这些试验大多也没有根据PD-L1的状态筛选患者，导致研究纳入了PD-L1 TPS≥50%的患者。当帕博利珠单抗仅根据单项I期试验的数据获得加速批准时，将化疗视为最合适的对照治疗可能是合理的，但是，在帕博利珠单抗获得完全批准后继续使用则会引发几个重要的伦理学问题。

《赫尔辛基宣言》提供了有关人体研究伦理的指导，宣言声明不应故意伤害参与临床试验的患者，并且“新干预措施的获益、风险、负担和有效性必须对照已证实的最佳干预措施进行检验”。帕博利珠单抗获得完全批准后，对照组中PD-L1 TPS≥50%的这部分患者接受了一种劣效的治疗，如果他们没有参加试验，他们是不会接受这种治疗的。这些受试者在帕博利珠单抗完全批准后继续被纳入化疗对照组，并继续接受分配的对照治疗，因此无法获得免疫治疗。其中有6项随机对照试验甚至不允许交叉，患者因此不能确保至少在二线获得免疫治疗。

有人可能会说因为是在全球不同的地区内进行这些试验，当然，这有时可以作为继续使用劣效对照组的一种解释。但事实上，这些RCT中的大多数都是国际研究。还有人可能会说，在参与这些试验的所有国家，新的标准治疗方案要么不可用，要么还不是标准治疗。然而，利用在高收入国家可能是不道德的劣效对照组在中低收入国家开展临床试验，这在科学和伦理方面都是不合理的，而且这已经在其他地方进行了广泛讨论。

FDA批准帕博利珠单抗后进行的前几项研究几乎是与KEYNOTE-024和KEYNOTE-042平行进行，可以说是为免疫检查点抑制剂的疗效提供了确证性和巩固性证据；然而，在这些结果发表后开始的其他试验明显是多余的，仅能用于重复现有共识。RCT应该是用以比较两个临床获益相当的治疗方案之间的差异，如果一些试验已经在确定对照之间差异很大的情况下进行了。那至少我们希望这些试验在让患者签署知情同意的时候能如实告知对照之间存在差异的问题。

在评估信迪利单抗申报的过程中，FDA确实提出了如不合理的对照组、me-too产品和只在中国进行的试验的问题。尽管我们完全赞同FDA的担忧，但我们也发现该评价有不统一的时候。如果采用劣效对照组是个关键的问题(事实也确实如此)，那我们不明白为什么FDA在2021年2月完全批准了另一种me-too药物cemiplimab，这两项试验都剥夺了对照组患者接受最佳治疗的机会，并且都是在美国以外的地区进行的。信迪利单抗试验仅在中国进行，而cemiplimab在其他多国进行了试验，两项试验均不能代表美国人群或美国的标准治疗。然而，与cemiplimab或其他me-too药物不同的是，信迪利单抗的生产商承诺降价约40%。事实上，到目前为止，基于IBM Micromedex RED BOOK数据显示，帕博利珠单抗、cemiplimab、阿特珠单抗和纳武利尤单抗的每名患者每个周期的平均出厂价格分别为12,322美元、11,305美元、11,818美元和12,447美元，迄今为止还没有提供能带来竞争力的定价证据。

有什么方法可以改善目前的情况？

在一种新药获得批准后，更新正在进行的试验的对照组可能不太现实，但如果入组尚未开始，监管机构必须强制要求更新对照组的标准。对于已经开始入组的试验，更新对照组可能会产生大量额外的工作和无法避免的时间延迟，并有可能丢失在重大方案修订之前登记的患者的信息。但是，如果入组人数在之前商定的基准范围内（例如小于目标入组的50%或25%），则应鼓励进行此类更新。或者至少，所有此类试验均应强制要求交叉，以便即使对照组患者无法接受一线免疫治疗，他们也有一定的机会在二线治疗中获益。允许交叉可能会混淆OS结局，但考虑到已经确定此类药物的生存获益，可以说因为允许交叉而出现OS结局改变的相关性较低。此外，允许疾病进展交叉将能够帮助推断这些药物的最佳给药顺序。

自适应随机化分组是另种一可行的方法，随着新数据的出现，通过将分配比例转向更有益的组。临床研究中可以采用多组、多阶段试验设计，例如STAMPEDE试验中使用的设计，在转移性前列腺癌男性患者中同时评估了几种干预措施与普通对照组的比较，STAMPEDE试验给我们提供了一个评价新的治疗方案不一定需要大量患者暴露于劣效对照治疗的示例。

STAMPEDE研究设计

再者，在全球试验的背景下，可以进行与具有确定的免疫治疗对照组对比的非劣效性试验，而不是相对于化疗对照组的优效性试验。这种方法可以确保试验中的所有患者，无论随机化如何分配，均可接受标准治疗。

RCT是推进临床研究的的金标准。患者同意参加RCT是一种信任，但是，开展已知劣效对照治疗的RCT是我们对这种信任的不尊重，并且剥夺了晚期NSCLC患者获得可能提供持久临床获益的治疗唯一机会，这对患者来说是一种伤害。所有肿瘤学界的人员包括医生、患者、数据和安全监测委员会、伦理委员会和监管机构，都必须要求对照组反映当时最佳的治疗标准。2022年，已经没有理由继续将晚期NSCLC患者随机分配至接受单药化疗了。

参考文献：

Kartolo A, Gyawali B. Should the control arms of randomized trials have an expiry date? [published online ahead of print, 2022 Apr 1]. Nat Rev Clin Oncol. 2022;10.1038/s41571-022-00624-2. doi:10.1038/s41571-022-00624-2

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