镁应用：骨科植入器械用镁合金

镁合金具有低密度、低弹性模量、可生物降解、高比强度、生物相容性好等优点，作为一种可降解植入器械的候选材料，在骨科、心血管等医学领域展现出极大的应用前景。近年来，关于可降解镁合金在医学领域的研究越来越多，也受到广泛的关注。相对与传统的不锈钢、钴基合金和钛合金骨科植入器械，镁合金植入器械可以在受损骨组织完成修复后降解吸收掉，不需要二次手术取出，能够显著减少患者痛苦和治疗成本。此外，镁合金的密度和弹性模量与人体骨组织更接近，可显著降低应力遮挡效应，有利于骨组织的愈合。但是，镁及其合金在体内的降解速度过快、力学强度不佳等问题制约了镁合金在骨科及其他医学领域的推广应用。

最近，罗马尼亚国家电气工程研究与发展研究所的Violeta Tsakiris课题组综述了镁合金在骨科植入器械领域的应用的相关研究，内容包括镁及镁合金医用历史、镁基可降解产品的特点、镁合金的腐蚀机制、医用镁合金的优化手段、合金化元素的毒性、镁合金的电化学特点、镁合金的潜在医用领域、可降解镁合金植入器械的需求及设计要求，系统分析了目前镁合金作为骨科植入器械所存在的问题，并给出了骨科植入器械用镁合金的设计及研究方向。

镁合金在医学领域的应用最早可追溯到1878年，Dr. Edward C. Huse医生将镁线用于桡动脉和精索静脉曲张手术止血中发现了镁线的缓慢降解。之后，临床医生尝试着将镁合金作为骨科等的植入器械使用，但是镁合金在植入后快速降解产生气泡的问题中断了相关的应用探索。针对镁合金的研究始终在进行，近期科研人员通过成分调整和加工工艺的改进不断提高镁合金的性能，使得镁合金作为植入器械用材料再次成为可能。镁合金作为植入医疗器械，其相对与传统的不锈钢、钴基合金和钛合金有着独特的优势，如图1所示。首先，镁合金具有可生物降解的特点，这使得其开发的植入器械可以在完成损伤组织修复功能后降解吸收，对于骨科疾病患者而言无需二次手术取出，减少患者痛苦；对于心血管疾病患者而言，无需担心植入区域的二次狭窄和远期血栓风险。其次，镁合金具有同人体骨组织更为接近的密度和弹性模量，这既可以显著降低其作为骨科植入器械所产生的应力遮挡效应，有利于骨组织的愈合。但是，镁合金的降解产氢和耐蚀性不佳是其作为植入器械用材料的最主要的劣势。

图1 可降解镁合金相对传统的金属植入器械的优势和劣势

镁合金作为骨科植入器械，其在植入后的降解行为主要受环境和自身微观组织及结构的影响。镁合金在体液环境下会与水发生反应形成Mg(OH)2和H2，虽然Mg(OH)2也可以在表面形成稳定的保护层，但这需要极高的pH值（>11.5）环境。骨组织和植入物界面的pH值大概为7.4，这样的环境下很难在植入器械表面形成具有保护效果的Mg(OH)2层。此外，体液高氯的特点会促进水溶性MgCl2的形成，从而降低合金的耐蚀性能。镁合金植入器械在骨组织修复过程中往往需要承受载荷，而应力的叠加又会加速腐蚀，从而导致应力腐蚀裂纹的形成。因此，镁合金作为骨科植入器械，其强度随降解过程的降低需要和骨组织修复愈合过程的强度改善达到一个完美的匹配，如图2所示。如此，镁合金骨科植入器械才能满足骨修复的要求，这就需要镁合金在力学性能、耐蚀性能、均匀降解和生物相容性等方面都有改善。

图2 植入器械降解过程的强度及骨组织修复过程的强度随时间的理想变化过程

目前，改善镁合金性能的手段主要包括表面改性、热加工、复合材料、合金化等。其中通过羟基磷灰石和生物玻璃涂层可以很好地改善镁合金的耐蚀性能和生物相容性，而将羟基磷灰石、聚磷酸钙等陶瓷颗粒以强化相的方式加入镁合金也可以提高其力学和耐蚀性能。例如，以纳米磷酸三钙（β-TCP）增强的Mg-Zn-Zr合金经挤压加工后，其力学性能和耐蚀性能获得了显著提高，其中Mg-3Zn-0.8Zr/1.0β-TCP复合材料的腐蚀电位-1.547 V、腐蚀电流1.2×10-6 A/cm2，相对基体合金明显改善；但这种羟基磷灰石或磷酸三钙强化的镁基复合材料受制备工艺和初始材料的影响较大。实际上，通过合金化改善镁合金腐蚀行为是相对更为成熟的手段，其对微观组织的调控可以提高合金的力学性能、控制腐蚀速率，并影响镁合金的生物响应，但是镁合金的成分设计需要考虑降解过程中元素离子释放可能潜在的生物毒性。表1给出是几种典型的可降解镁合金及其合金化元素，可以看到Zn、Al、Ca、Mn、Si和稀土是常用的合金化元素。典型的Al和Zn强化的Mg-Al-Zn合金有AZ31、AZ63和AZ91几个牌号，Al的存在可以生成不溶于水的Al2O3膜，从而改善合金的耐蚀性能和细胞相容性，但是Al对神经系统有害，容易导致阿尔兹海默症，所以其含量需要控制。Zn和Ca都为人体所需元素，以其作为强化元素开发的合金有Mg-Zn、Mg-Ca、Mg-Zn-Ca等多个体系。Mn自身对镁合金的性能没有任何帮助，但是其可以同其他合金元素结合形成金属间化合物，从而改善镁合金的耐蚀性能，因此多个合金添加了少量的Mn。添加稀土是改善生物镁合金性能的重要手段，其可以通过析出相有效提高合金的力学强度和耐蚀性能，LAE442、WE43、ZE41、AE44、Mg-Gd、WZ21、Mg-8Y是非常有代表性的稀土镁合金。虽然合金化可以改善镁合金的性能，但是合金化元素在血液循环系统的存量往往是有上限的，过多的元素会带来毒副作用，如表2所示。此外，像Al、Co、V、Cr、Ni、Ce、La、Cu、Pr这些元素会导致过敏反应，而Cd、Be、Pb、Ba、Th元素本身就是有毒的，所以控制镁合金中的有毒和有害元素是镁合金设计和加工制备的重要原则。

表1 典型的可降解镁合金及其合金化元素

表2 镁合金中合金化元素的作用

由于镁合金植入器械在体内降解的特点，其腐蚀行为被重点关注。已有研究发现，测试条件会对镁合金腐蚀行为结果产生显著的影响，动态测试跟体内动物实验的结果更为相近，因此体外的测试条件应尽可能接近体内的环境。通过镁合金电化学测试所获得的腐蚀电流密度，可以初步确定镁合金的耐蚀性等级，具体分为非常稳定、很稳定、稳定、较稳定和不稳定五个等级。体内外测试的具体指标如表3所示，体外测试包括浸泡试验、电化学测试、质量变化、产氢率、pH值变化、细胞培养及微观表征，体内测试包括手术程序、影像分析、荧光表征、病理分析、免疫组化、微观组织表征、血液离子浓度等。

表3 可降解镁合金的体内外检测

由于镁合金的诸多优势，目前开发出多款植入器械并开始应用到临床。早期，德国Syntellix公司开发了Magnezix@镁合金螺钉，后来英国DePuy Mitek公司开发了MgYREZr合金的干预螺栓，近期德国Biotronik公司开发了镁合金药物洗脱支架。在中国，上海交通大学开发了JDBM合金，并利用该合金研发了包括骨钉、骨板、冠脉支架、多孔植入物等器械。然而，镁合金相对低的力学强度和过快的降解速度影响了早期医疗产品的应用推广，但近期镁合金领域的研究进展为其植入器械产品的应用重新点燃了希望。从人体组织修复的过程来看，其经历1周作用的炎性反应、3-6个月的组织修复和更长时间的组织重构，如图4所示。如果可降解镁合金骨植入器械能够在前两个阶段为组织提供充分的力学支撑，在第三阶段中期基本完成降解，那么其将成为完美的可降解骨科植入器械。从临床应用的角度，可以利用镁合金开发出颅颌面的骨折及骨缺损修复用固定或接骨板、口腔种植GBR补骨用隔离膜、血管介入治疗用支架、股骨头紧固用螺栓、指骨固定钉、髋臼杯固定钉、膝关节韧带固定用界面螺钉等可降解植入器械。但是，这些植入器械的开发需要镁合金具有优异的生物安全性和相容性，尽量避免有害元素的添加；其次其强度要大于200 MPa，降解速率小于0.5 mm/年以保证90-180天的有效力学支撑；对于心血管支架，镁合金的塑性要大于20%，同时具有均匀、可控的生物降解行为。

图4 可降解金属植入器械的机械完整性与降解过程的合理匹配

图5 可降解植入器械可能用于人体组织修复的部位

尽管镁合金展现出作为骨科植入器械候选材料独特的优势，针对可降解医用镁合金的研究也取得了诸多进展，但是要想开发理想的可降解镁合金骨科植入器械，仍然有很多工作需要进一步研究。例如，通过纯度更高的原材料，并结合大塑性变形、快速凝固、合理热处理以及表面处理来改善镁合金的耐蚀性能；利用变形工艺及热处理，调控合金的晶粒度和二次析出相的尺寸及分布，进而调控镁合金的失效模式。通过多手段的采用，使镁合金的性能达到拟开发植入器械的要求。