ADC先锋营，带你看什么是HER2异质性

*仅供医学专业人士阅读参考

ADC先锋营阶段性盘点，带您温故而知新。

“ADC先锋营”为广大医生提升对ADC药物的认知，并更好的指导临床实践，提供了优质的学术交流平台。从2022年初上线至今，共推出6期内容，在业界引起了较好的反响。翘首以盼，第7期精彩视频即将于3月31日倾情上线，届时复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授将分享主题——“HER2异质性对乳腺癌抗HER2治疗有哪些影响，又该如何应对？”

HER2阳性乳腺癌并非单一的肿瘤实体，而是包括所有乳腺癌分子亚型在内，但以HER2过表达最为常见的异质性肿瘤。乳腺癌存在时间异质性和空间异质性，直接影响着乳腺癌的诊断和治疗，可以导致肿瘤耐药和治疗的失败[1,2]。异质性也是促进乳腺癌进入精准化治疗模式的重要因素，已经成为领域学者的重点关注方向。并且如何克服HER2异质性带给乳腺癌的负面影响，使得患者的治疗获益最大化，也是值得思考的问题。如果您想对乳腺癌HER2异质性的临床意义以及管理方案有更多了解，敬请关注由李俊杰教授带来的“ADC先锋营”第7期精彩内容。

回顾往期6期短视频，可谓干货满满。

01

DESTINY-Breast03（DB03）研究让ADC药物再次成为乳腺癌治疗领域的关注热点，其重磅研究成果的深度剖析在“ADC先锋营”栏目中当然必不可少。

中国医学科学院肿瘤医院李俏教授分享了“我对DB03研究的思考”，（）她表示DB03研究的突破性成果可谓前所未有 [3] ，研究中T-DXd相比T-DM1获得了统计学和临床意义的无进展生存期（PFS）改善，其P值低至7.8 x10 -22 ，HR值低至0.28，还包括总生存期（OS）方面，T-DXd也呈现出获益优势，由此该研究奠定了T-DXd成为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的地位。

同为HER2靶向ADC，但是T-DXd相比T-DM1在结构设计和作用机制上都具有独到的优势，尤其表现在选择的载药是既往乳腺癌治疗中较少使用的化疗药物，因而对于乳腺癌患者的治疗敏感性相对较高；采用可裂解连接子，无需经过抗体分子在溶酶体内被完全降解的过程，因而载药释放更高效；较高的药物抗体比（DAR），携带载药量更多，抗肿瘤作用更加强效；此外，还具有旁观者效应。

基于这些独特属性，以及DB03研究中优秀的研究设计，包括完善的统计学分析方法、预期的亚组分析、合理的分层指标等，都助力该研究获得令人称赞的生存数据。

李俏教授还谈到了参与DB03研究时的用药感受：“T-DXd的总体用药时间较长，有的患者甚至用药超过了30个周期，接近2年的时间。对于长期用药患者而言，其不良反应管理对我们提出了更高的要求。随着治疗周期的延长，以及药物缓解持续时间的延长，我们需要对给药方式、剂量以及合并用药等给予更多关注。”

同时她也指出DB03研究中总体的不良事件发生率相对较高，可能与T-DXd的治疗时间更长有关。后期有必要探索针对长期用药群体的最佳给药策略和支持性治疗策略。最后，李俏教授对T-DXd在脑转移乳腺癌患者中的治疗获益予以肯定，并表示新一代ADC药物在乳腺癌脑转移中也将具有十分广阔的应用前景。

在此之后的2022年2月，日本肿瘤内科学会（JSMO）大会公布了DB03研究的亚洲亚组分析结果，“ADC先锋营”特邀大连医科大学附属第二医院王嘉教授分享“亚洲患者也能从T-DXd的治疗中同等程度获益吗”这一精彩主题。她指出尽管近年来，抗HER2治疗靶向药物百花齐放，但是对于晚期一线治疗失败的患者而言，目前仍面临着系列难题。

1.一线治疗后的PFS获益基本在1年左右，而临床上期待更大的治疗突破；

2.实际工作中遇到的真实患者用药背景与随机对照研究存在差异，未来包括曲妥珠单抗治疗失败、曲帕双靶治疗失败，或者是联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败，甚至T-DM1治疗失败的患者更为多见；

3.最佳用药次序尚未有标准的治疗推荐。而DB03研究或能针对上述难题给出提示方向。

在DB03亚洲亚组分析中，研究纳入了59%的亚洲患者，其中约51%为中国患者。并且亚洲人群中前线TKI使用比例（22.8% vs 20.6%）较总体人群（16.1% vs 13.7%）更高，更加符合中国患者的真实世界情况，其研究结果也能更好地指导中国患者实际用药。

研究结果表明[4]，亚洲亚组人群不管在PFS（25.1个月 vs 7.0个月）、OS（T-DXd相比T-DM1具有获益优势）、客观缓解率（ORR，76.5% vs 31.3%），还是安全性方面均与总体人群具有高度一致性，即T-DXd相比T-DM1针对亚洲HER2阳性晚期乳腺癌患者更加有效，且同时兼顾安全性。

02

T-DXd的横空出世重燃了学术界对于ADC药物的关注和讨论。ADC可视为具有强效抗肿瘤作用的靶向药物，对于靶点明确的ADC，针对表达相同靶抗原的不同肿瘤，ADC都能发挥作用，这与我国传统的“异病同治”概念殊途同归，其本质就是一种药物应对不同癌种。

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授针对“什么是ADC药物的异病同治”发表了深刻见解。（）

他指出ADC寻找合适的靶点是扩大临床适应证的关键因素，从目前来看，ADC药物的靶点选择主要集中在已经验证的靶点上，其中上市药物数量最多且同时在研药物数量最多的是HER2靶点。HER2靶向ADC药物中T-DXd和T-DM1均已获批乳腺癌适应证，尤其T-DXd基于突破性研究成果，已经取代T-DM1成为新的二线治疗标准。并且新一代ADC基于旁观者效应，在HER2低表达乳腺癌中也有显著获益，有望扩大临床适应证，并改写乳腺癌的诊疗格局。

由于ADC并不依赖于靶点的生物学效应，因而即便是不适用于单克隆抗体的某些靶点，也能作为ADC的靶点选择，比如目前比较成功的Trop-2等，当然HER3、EGFR靶向的ADC药物也已经展现出治疗潜力。并且值得强调的是，ADC的治疗获益并不局限于某一个瘤种，以HER2靶点为例，除了乳腺癌，包括胃癌、肺癌、结直肠癌、尿路上皮癌等肿瘤细胞表面同样存在HER2过表达，因此HER2靶向ADC在多种恶性肿瘤中都能发挥抗肿瘤作用[5]。

从这一点上看，ADC药物真正体现了靶向药物“异病同治”的特点，并且作为兼具特异性靶向和强效细胞毒杀伤作用的新型抗肿瘤药物，ADC更具临床应用前景。

03

归根溯源，ADC突破性的临床疗效与其独特的结构组成和作用机制密不可分，而除了抗体靶点，载药、连接子以及药物抗体比（DAR）也是ADC药物极其重要的组成部分。

关于“ADC载药的作用”，复旦大学附属肿瘤医院杨犇龙教授指出（）：

ADC药物发挥临床疗效的核心在于载药，理想载药必须具备一定特性。首先鉴于ADC真正到达肿瘤细胞起效的比例极低，因而载药必须具有强效的抗肿瘤活性；第二，载药的全身不良反应要少，因而其半衰期较短，以尽可能降低对人体的毒性；第三，稳定性高，不会被过早释放于血液循环中引起全身毒性，当然这与连接子特性相关；第四，具有膜渗透性，能发挥旁观者效应。

DXd为拓扑异构酶I抑制剂能有效克服传统紫杉类、大多数ADC采用的微管蛋白抑制剂类的耐药性，并且抗肿瘤活性是同作为拓扑异构酶I抑制剂SN-38的10倍，也是常见化疗药物的100-1000倍[8,9]。

基于DXd的种种特性，以之为技术平台开发的T-DXd、Dato-Dxd在临床应用中均体现出较好的抗肿瘤活性。因而，DXd是较为优质的载药选择。同时也希望未来能开发出更强效的载药，进一步提高ADC的抗肿瘤活性。

复旦大学附属肿瘤医院张剑教授分享了自己对于“ADC连接子的作用”的理解（）：

他指出ADC药物的连接子既要保障抗体与载药之间连接的稳定性，又要在ADC药物进入肿瘤细胞后立即裂解，从而有效释放载药，产生肿瘤杀伤作用。连接子的设计经历了较长时间的考验，主要分为可裂解和不可裂解两类，其中可裂解连接子能够使连接的毒素（载药）有效释放至肿瘤细胞内及周围，从而产生（抗肿瘤）旁观者效应。

同时张剑教授也强调连接子可裂解是ADC产生旁观者效应的必要条件之一。旁观者效应还需要载药具备膜渗透性的特点[6,7]。随着连接子技术的不断更新迭代，可裂解连接子将是ADC未来重点发展的方向。而新一代ADC药物T-DXd采用可裂解的四肽连接子就是一种高效而优化的选择。

ADC药物的连接子技术和载药性质对其DAR具有重要影响，且ADC的DAR直接关系到临床疗效。关于“ADC药物的DAR越高越好吗？”是近来临床上备受争议的话题，对此，复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授表示（点）：

DAR是指偶联在抗体分子上的载药数量，理论上DAR越高，药效越强。但是随着DAR增加，ADC的疏水性也会增加，药物容易发生聚集而被排出体外，导致药效降低，所以既往ADC的DAR多限于2-4，并且所得产物往往是混合物[10]。

但是新一代ADC药物T-DXd的连接子技术更为优化，降低了疏水性，在血液循环中更加稳定。并且采用半胱氨酸偶联，4个链间二硫键被全部打开偶联载药，所得DAR达到理论最高值8，均一性得到了保证[6,8]。此外，王碧芸教授强调，得益于较高的DAR，T-DXd的抗肿瘤作用得到大幅增强，并且还能发挥强效旁观者效应，因而HER2阳性和HER2低表达乳腺癌患者都能从T-DXd治疗中获益。

【预告】

3月31日19:30由复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授主讲的ADC先锋营“什么是HER2异质性”会在医学界视频号准时上线，晚些时候的20:00，李俊杰教授主持“HER2异质性的深度探讨”的特别栏目也会全网直播，特邀复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授和中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授，通过病理和临床的双重视角解读乳腺癌HER2异质性。点击左下角阅读原文直接进入直播间观看。

王碧芸教授解读ADC药物的DAR是否越高越好？

参考文献：

[1]Schettini F, Prat A. Dissecting the biological heterogeneity of HER2-positive breast cancer. Breast. 2021 Oct;59:339-350.

[2]Almendro V, Fuster G. Heterogeneity of breast cancer and clinical relevance.Clin Transl Oncol，2011，13( 11) : 767-73.

[3]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.

[4]Im SA, Xu BH, Kim SB，et al. Trastuzumab Deruxtecan vs T-DM1 in HER2+ mBC in Asian Subgroup: Results of the Randomized Phase 3 Study DESTINY-Breast03. 2022 JSMO. [PS2-1].

[5]Diamantis N, Banerji U. Antibody-drug conjugates--an emerging class of cancer treatment. Br J Cancer. 2016 Feb 16;114(4):362-7.

[6]Jain N, Smith SW, Ghone S, et al. Current ADC Linker Chemistry. Pharm Res. 2015 Nov;32(11):3526-40.

[7] Tsuchikama K, An Z. Antibody-drug conjugates: recent advances in conjugation and linker chemistries. Protein Cell. 2018 Jan;9(1):33-46.

[8]Nakada T, Sugihara K, Jikoh T, et al. The Latest Research and Development into the Antibody-Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2019;67(3):173-185.

[9] Ogitani Y, Hagihara K, Oitate M, et al. Bystander killing effect of DS-8201a, a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate, in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.

[10]Conilh L, Fournet G, Fourmaux E, et al. Exatecan Antibody Drug Conjugates Based on a Hydrophilic Polysarcosine Drug-Linker Platform. Pharmaceuticals (Basel). 2021 Mar 9;14(3):247.

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