黄志锋/李校堃/陈永平发现FGF4为NAFLD的潜在治疗新靶点

近日，温州医科大学黄志锋、李校堃和陈永平的研究团队，在Hepatology在线发表研究成果: FGF4 protects the liver from non-alcoholic fatty liver disease by activating the AMPK-Caspase 6 signal axis，该研究发现FGF4是一种肝脏内源性保护因子及非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD/NASH）的新型生物标记物，并证明重组FGF4蛋白可显著遏制代谢性肝脏炎症进展及NASH相关肝纤维化的病理进展，为日益严峻的NAFLD/NASH提供了一种全新的诊疗分子和药物干预策略。黄志锋教授，李校堃院士，陈永平教授为论文共同通讯作者，青年教师宋林涛和博士研究生王璐瑶、侯煜姝为共同第一作者。

非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指排除酒精和其他明确的损肝因素，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要病理表现，可影响全身多系统的遗传—代谢—病理临床综合征，其疾病发展谱极为广泛，囊括最初的可逆转的肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH），以及后期不可逆的纤维化、肝硬化乃至最终的肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）。随着肥胖和代谢综合征的流行，NAFLD已成为全球重大公共健康问题。近十年来，我国NAFLD的患病率大幅增长，高达20%以上，已取代慢性病毒性肝病跃居慢性肝病之首。但目前针对NAFLD/NASH的临床治疗手段和药物非常匮乏，亟需探明新的治疗靶点，研发新的治疗药物。

成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors, FGFs）是哺乳动物体内分布极为广泛的一类重要细胞因子，包括18个成员，它们以旁分泌或内分泌方式介导发育、组织内稳态/修复和机体代谢中许多关键事件。近年来，研究发现FGFs家族多个成员参与维持肝脏组织细胞和代谢的稳态。为探索FGFs是否在NAFLD/NASH进展中发挥调控作用，本研究首先通过临床样本分析，发现肝实质细胞特异表达的FGF4是FGFs家族成员中唯一的NAFLD/NASH负性响应因子，与脂肪肝病人的病程进展呈现显著的负相关；进一步，通过构建肝脏实质细胞特异性敲除Fgf4的转基因老鼠，发现Fgf4的缺失会显著加重高脂饮食（High-fat diet，HFD）引起的肝脏脂肪变性和损伤，提示FGF4可作为肝脏内源性保护因子及疾病的新型生物标记物。

本研究还构建了HFD诱导的NAFLD和胆碱缺乏的HFD（choline-deficient HFD, CD-HFD）诱导的NASH小鼠模型，发现外源重组rFGF4能够显著减轻NAFLD/NASH小鼠肝脏脂肪变性、炎症、肝脏损伤和纤维化，从而达到改善甚至逆转NAFLD/NASH的作用。机制研究证实：FGF4可通过激活肝细胞特异性受体FGFR4而促进钙离子内流，进而激活CaMKK2-AMPK-Caspas6通路，抑制肝细胞凋亡、改善肝脏脂质堆积，显著遏制炎症进展。重要的是，与已有报道的肝脏代谢调控因子FGF19不同，rFGF4长期给药并不会引起肝脏组织中肿瘤相关信号STAT3的激活和肿瘤病变的发生，具有更好的药物安全性。总之，本研究从病理、生理和药理三个维度阐释了FGF4是NAFLD/NASH的全新潜在治疗靶点和候选药物分子。

另据悉，黄志锋/李校堃团队之前还与中国医学科学院北京协和医学院李平平和复旦大学附属中山医院任骏课题组合作，发现并报道了FGF4可通过上调骨骼肌葡萄糖转运体GLUT4的表达和细胞膜转位，增加骨骼肌葡萄糖摄取以调控2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）血糖稳态的作用及机制，相关工作在线发表于2021年12月14日的Nature Communications上（Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects, Nat Commun. 2021;12(1):7256）。

论文链接：

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32404

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27584-y

制版人：十一

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