病例分享｜阿比特龙深度缓解PSA效果显著，原研药品质更佳

前列腺癌作为全球第二大男性恶性肿瘤，在我国的发病率逐年升高，且不少患者在确诊时已经进入中晚期。大多数患者在接受内分泌治疗后最终会进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），临床医生需结合循证医学证据以及患者综合情况制定治疗策略。原研醋酸阿比特龙片以其优异的疗效，获国内外指南一致推荐用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗。本期为大家带来2例来自真实世界的病例分享，以飨读者。

病例一

病史

男性，67岁，主诉：确诊前列腺恶性肿瘤2年余。

• 现病史

患者2019年11月外院发现前列腺异常，PSA 46ng/ml，2019年11月19日外院行前列腺穿刺术，术后病理提示12条组织中均查见腺癌组织，Gleason评分5+4=9分，局部肿瘤累及神经。2019年11月26日，外院SPECT/CT（201911451）提示全身多处骨转移。

• 既往史

糖尿病3年，高血压1年。10余年前外院行“肠外伤手术”。

• 直肠指检

前列腺增大，中央沟未及。双叶表面触及多处隆起结节（右叶更明显），质地硬，与直肠关系密切。指套无血染。

辅助检查

ECT示：T11、L2、右髂骨、骶骨及左侧耻骨见成骨性骨质破坏伴显像剂异常浓聚。考虑全身多处骨转移，建议核素内照射治疗。

图1 ECT检查结果

诊断结果

前列腺恶性肿瘤

治疗经过

1、2019年11月至2020年7月，给予雄激素剥夺治疗（ADT）+比卡鲁胺治疗，PSA值在治疗初期下降，2020年5月PSA再次上升。2020年6月，睾酮结果为0.5nmol/L。

图2 治疗期间患者PSA数值变化

2、复查PET-CT结果显示，前列腺癌，右侧精囊受累可能大，与前对比病灶缩小。患者新增L3骨转移病灶，提示该患者疾病进展至mCRPC阶段。

图3 PET-CT结果

3、2020年7月至2021年2月，更换治疗方案为ADT+化疗。2020年10月影像学检查提示全身多发骨转移；膀胱后壁增厚，较2020年7月结果缩小；轻度脂肪肝，肝脏钙化灶。患者化疗8次后停止化疗。

图4 化疗期间患者PSA数值变化

4、2021年3月至2021年7月，给予ADT+国产阿比特龙治疗，PSA继续升高。2021年8月，停用国产阿比特龙，改口服恩扎卢胺1个月，但因全身不适、全身疼痛及胃纳差等副反应停药。进行基因检测发现TP53突变。

图5 国产阿比特龙治疗期间患者PSA数值变化

5、2021年9月3日，结合病史及PET-CT检查结果，提示：考虑为前列腺MT伴右侧盆壁、右侧髂血管旁及腹膜后淋巴结转移，全身多处骨转移，部分病灶存在肿瘤异质性，请结合临床。

6、2021年9月，患者继续接受ADT+新型内分泌治疗，将国产阿比特龙改为原研阿比特龙治疗，患者PSA下降。考虑患者TP53基因突变，于2021年12月开始使用原研阿比特龙+PD-1。

图6 患者PSA数值变化

病例分析

该患者确诊晚期前列腺癌后，先行ADT+比卡鲁胺治疗，但在治疗一段时间后，患者进入mCRPC阶段。患者先行选用国产阿比特龙+ADT治疗，但患者PSA值不降反升，且骨扫描提示骨转移情况加重。随后，患者改用恩扎卢胺+ADT治疗，但由于副反应过大很快停药。患者后续接受原研醋酸阿比特龙+ADT治疗，患者PSA下降。2021年12月，基于基因检测结果，患者接受原研醋酸阿比特龙+PD-1治疗。这提示我们，仿制药与原研药之间尽管成分相似，但仍存在差异。

我们知道，仿制药的生物利用度在原研药生物利用度的80%~125%之内都认为两者具有生物等效性，但生物等效性在判定原则上会导致两者的生物利用度存在差异，而且会导致仿制药之间的生物利用度差异更大，因此生物等效性≠临床等效性1。此外，由于生物等效性在研究对象上具有局限性2，这些研究常单纯以健康人群为研究对象，与患者情况有所差异，因此，对患者选取仿制药时仍需保持谨慎。

病例提供者：徐磊 医生

专家简介

徐磊 医生

复旦大学附属中山医院泌尿外科

副主任医师 硕士生导师

英国伦敦大学玛丽女王学院Barts医学院 肿瘤学博士

英国伦敦大学学院医院泌尿外科 Honorary Academic Urologist

复旦大学上海医学院 外科学硕士

美国纽约哥伦比亚大学大主教医院泌尿外科 实习医生

中华医学会泌尿外科协会（CUA）青委肿瘤学组

专家点评

晚期前列腺癌患者在最终都会进展至CRPC阶段，对于mCRPC患者，应尽可能控制疾病进展、延长患者的生存时间、改善患者的生活质量。目前，醋酸阿比特龙获国内外指南一致推荐用于mCRPC患者的治疗，因此，在该病例中，患者在进入mCRPC阶段后，优先选择了阿比特龙治疗。

国产阿比特龙作为仿制药，其最大的优点就是便宜，可以减轻患者的经济负担。但在该病例中，患者使用国产阿比特龙后，疾病未能得到良好控制，PSA持续升高，因此考虑更换原研醋酸阿比特龙治疗，后续治疗效果显著。这提示我们，患者尽早使用原研醋酸阿比特龙，可能获益更高。因此，在临床上，如何平衡患者的经济负担和药物治疗效果，是每个临床医生都该考虑的。

点评专家：郭剑明教授

专家简介

郭剑明教授

复旦大学附属中山医院泌尿外科主任

主任医师，博士生导师

中国医师协会泌尿外科分会常委

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员、机器人学组委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、肾癌学组委员

CSCO前列腺癌、尿路上皮癌专委会常委肿瘤专委会常务委员

病例二

病史

患者男，71岁，主诉：排尿困难，尿频尿急半年余。

• 现病史
  

2016年8月因排尿困难、尿频尿急半年余，就诊于中南大学湘雅医院，TPSA为156.78ng/ml，全身骨扫描提示全身多处骨转移，进一步行前列腺穿刺，确诊前列腺腺泡癌，伴全身多处骨转移。

• 直肠指检

前列腺Ⅱ度肿大，未触肿大结节，质硬，中央沟消失，触痛不明显。

辅助检查

全身骨扫描：颅骨(右侧顶骨)、左侧第5前肋骨、多处腰椎、左侧骶髂骨、右侧股骨可见异常放射性浓聚影，余骨未见明显异常放射性浓聚灶。

实验室检查：2016年8月结果为，血清PSA 156.78ng/ml；睾酮 2.13ng/ml。

前列腺穿刺活检：前列腺腺泡癌，Gleason评分3+4=7分。

诊断结果

前列腺腺泡癌，伴全身多处骨转移，为高瘤负荷晚期前列腺癌。

治疗经过

1、2016年8月，患者确诊前列腺癌后于外院接受戈舍瑞林+比卡鲁胺内分泌治疗，定期规律复查。

2、2017年8月，疾病进入去势抵抗阶段，接受ADT+国产阿比特龙+泼尼松+氟唑帕利（入组临床研究）治疗，患者PSA持续升高。2017年11月，患者来本院复查，继续之前的治疗。患者每月持续随访，但PSA一直趋于上升趋势。

图7 国产阿比特龙治疗期间患者PSA数值变化

3、2018年12月，将阿比特龙仿制药更换为原研醋酸阿比特龙继续治疗，随访至今，患者PSA已下降至0.03ng/ml，身体较康健。

图8 患者PSA变化趋势

病例分析

该病例在确诊前列腺癌后，首先选用戈舍瑞林+比卡鲁胺内分泌治疗，进入mCRPC阶段后，临床上先行国产阿比特龙+泼尼松对患者进行治疗，但患者PSA继续升高，一年后患者在临床医生建议下更换为原研醋酸阿比特龙继续治疗，治疗效果显著，PSA迅速下降。

对于醋酸阿比特龙这类的高变异性药物（即个体内的变异性不少于30%3），其仿制药达到生物等效性的难度较高。而即使仿制药达到了相同的生物等效性，也不等于达到了临床等效性。这是因为临床上阿比特龙需空腹服用4，而仿制药试验不需满足空腹条件5。研究显示，在健康受试者中，与空腹状态相比，低脂饮食状态下的阿比特龙AUC几何均值增加5倍；高脂饮食状态下增加10倍。研究表明相对于空腹状态，食物显著提高了阿比特龙在进食条件下的生物利用度6，假设仿制阿比特龙在高脂饮食状态下完成生物等效性试验（BE），符合80%~125%AUC等效性标准（仿制药与原研药的生物利用度[AUC, Cmax]GMR的90%CI落在80%-125%范围内，都认为两者具有生物等效性），而在临床空腹服用仿制阿比特龙的过程中，可能会导致其AUC降低。因此，国产阿比特龙作为仿制药，在临床上往往较难达到原研阿比特龙的治疗效果。

病例提供者：蒋书算 医生

专家简介

蒋书算 医生

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

泌尿外科副主任

主任医师 医学博士

美国UC Davis 访问学者

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会全国青年委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会青年委员会委员

湖南省医学会男科专业委员会前列腺组委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会机器人学组委员

中国中药协会男科药物研究专业委员会常务委员

湖南省中医药和中西医结合学会男科专业委员会常务委员

专家点评

患者在2017年8月接受ADT+国产阿比特龙+泼尼松+氟唑帕利治疗后，PSA持续升高。由于阿比特龙具有“Flare效应”，首先会怀疑PSA升高是否为暂时升高。然而患者12个月内PSA持续升高，则排除“Flare效应”，考虑是否为仿制药的疗效差。

醋酸阿比特龙作为一个原研进口药，很多患者往往因为价格较为昂贵，无法承担治疗的费用而拒绝用药，退而求其次选择阿比特龙仿制药。该患者使用仿制药治疗后，患者的疾病并未得到很好的控制，这对患者来说无疑是一个坏消息。因此，综合考虑之下，临床医生及时更换为原研药，使患者PSA深度缓解，生活质量提高。而现在，醋酸阿比特龙也已经进入了医保，让更多的mCRPC能够用得起原研阿比特龙，这无疑对我国的mCRPC患者来说是一个好消息。

点评专家：王荫槐教授

专家简介

王荫槐 教授

中南大学湘雅二医院泌尿外科主任

湖南省微创泌尿外科临床医学研究中心主任

中华医学会泌尿外科学分会委员

中国医师协会泌尿外科分会委员

中国医师学会男科与性医学分会委员

湖南省医学会泌尿外科专业委员会副主任委员

兼机器人学组组长

湖南省中医药和中西医结合学会

泌尿男科学专业委员会主任委员

海峡两岸交流学会泌尿外科专业委员会常务委员

中国研究型医院学会泌尿外科专业委员会委员

国际尿石联盟委员

世界华人男科医师协会委员

编者手札

原研醋酸阿比特龙片是国内外指南一致推荐的晚期前列腺癌一线治疗药物，其疗效及安全性获临床广泛认可。上述两份真实世界病例提醒我们，对于mCRPC患者的治疗，我们应尽早使用原研醋酸阿比特龙进行治疗，进而更好地控制患者的疾病进展，改善患者的生活质量。

参考文献：

1. 黄浪，等.北方药学.2011;08(8):83-84.

2. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2093/229256.html 总局关于发布普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则的通告(2016年第61号).

3. 苏晶,等.中国新药杂志.2019;28(22):2693-2697.

4. 醋酸阿比特龙说明书.

5. 李新刚，赵志刚. 从临床疗效角度谈原研药和仿制药的区别.药品评价. 2013(10):12:8-21.

6. Kim N Chi KN, et al. J Clin Pharmacol. 2015;55(12):1406-14.

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