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国际权威肿瘤诊疗指南中病理诊断要求
在肺癌的诊断中，病理诊断是金标准。
然而临床工作中，病理医师常参考世界卫生组织（WHO）/国际癌症研究机构（IARC）肿瘤分类进行诊断，临床医师则更常用美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、欧洲肿瘤内科学（ESMO）指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南等对肿瘤患者进行诊疗管理。
前者偏重组织学形态、组化及分子遗传，对于肿瘤进行精准诊断；后者对病理诊断的需求更偏重临床应用，这种差异常常体现在平时的多学科小组（MDT）会诊中。
ESMO指南根据疾病阶段将非小细胞肺癌（NSCLC）指南分为两个部分，即早期或局部进展/非转移性NSCLC指南和转移性NSCLC指南。
1.早期或局部进展/非转移性NSCLC
指南建议临床I-III期NSCLC患者在治疗前均进行病理诊断以指导后续治疗。除外某些特殊情况，如MDT会诊判定病变恶性可能性高而活检风险大。
指南要求病理医师应尽可能使用WHO肿瘤分类进行病理诊断（2021版WHO肺肿瘤目录见文末附录），其中“非特指型（NOS）”仅适用于无法获得足够组织进行进一步分类或进一步分类步骤不明的情况。
2.转移性NSCLC
与非转移性NSCLC不同的是，大多数晚期患者肿瘤不可切除。但此时的病理诊断对于治疗有决定性作用，临床须从原发肿瘤或转移灶中进行小活检或细胞学检查。另外，指南提出，在外周血中检测肿瘤基因组改变将有助于疾病监测。
同非转移性NSCLC一致，指南要求病理医生使用WHO肿瘤分类进行病理诊断。免疫组织化学（IHC）被推荐用于亚型判定，使非小细胞癌非特指型（NSCLC-NOS）诊断率降低到10%以下。
指南要求所有晚期、可能的或明确的腺癌患者都应接受肺癌驱动基因检测。指南不推荐在鳞状细胞癌中进行分子检测，但从未吸烟者、长期戒烟者或轻度吸者（年包数<15，即默认一包20支烟，一天吸烟包数×烟龄年数＜15 [1] ）除外。
3.生物标志物
推荐检测的生物标志物如下：
1
表皮生长因子受体（EGFR）突变
主要临床应用：EGFR敏感突变患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗有效。
检测方法：任何适当有效，且经过外部质控的方法。
EGFR突变状态检测必须覆盖19号外显子缺失和21号外显子L858R突变，建议完全覆盖18-21号外显子突变检测。对于复发性NSCLC，指南要求必须进行EGFR T790M突变检测*，且如果血液中的游离 DNA检测结果呈阴性，需要活检以进一步明确。
* EGFR基因敏感突变经TKI治疗之后，常出现EGFR T790M突变以致耐药，此时可换用能够对T790M突变有效的第三代EGFR-TKI[2]。
2
间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排
主要临床应用：选择最有可能对ALK-TKI治疗有反应的ALK基因重排患者。
检测方法：荧光原位杂交（FISH）为金标准；IHC现在已成为主要的治疗决定试验，前提是经过FISH或其他正交实验验证；二代测序（NGS）**是一种新兴技术。
** NGS正成为分子检测的标准方法，但需要注意以下三点问题：① NGS并未在蛋白质水平上检测生物标志物。 ② NGS检测到的融合基因是否需要正交检测（lHC、FISH）验证尚未明确。 ③ NGS检测必须有充分内部/外部质量控制。
3
ROS原癌基因1（ROS1）重排
主要临床应用：选择最有可能对ROS1-TKI治疗产生反应的具有ROS1基因重排的患者。
检测方法：FISH为金标准；IHC缺乏特异性，不推荐作为主要治疗决定试验，但可作为FISH的初筛手段；NGS是一种新兴技术。
4
BRAF突变
主要临床应用：选择最有可能对BRAF抑制剂有反应的BRAFV600致敏突变患者。
检测方法：任何适当有效，且经过外部质控的方法。
5
神经营养因子受体络氨酸激酶（NTRK）重排
主要临床应用：选择最有可能对原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂治疗有反应的NTRK基因的患者。
检测方法：IHC或RNA-NGS筛选。前者阳性需要FISH/NGS确认，后者阳性建议IHC验证。
此外，除了上述肺癌驱动基因检测，指南建议对所有新诊断的晚期 NSCLC 患者进行程序性死亡配体1 （PD-L1） 表达检测。
主要临床应用：选择更有可能从抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗PD-L1治疗中获益的患者。
对于帕博利珠单抗，治疗前进行PD-L1表达检测是一种必要的伴随诊断。帕博利珠单抗作为一线治疗时肿瘤比例评分（TPS）要求≥50%，二线治疗时TPS要求≥1%。仅当其与铂类和培美曲塞联合使用时无需进行 PD-L1 测试。
而对于纳武利尤单抗和阿替利珠单抗，PD-L1表达检测是一种非必要的补充诊断。
检测方法：IHC。根据预期的药物和治疗阶段确定适当水平和适当细胞群上的PD-L1表达。检测抗体推荐使用22C3及经验证的28-8和SP263。
附录：2021版WHO肺肿瘤目录[3]
上皮性肿瘤（epithelial tumours）
乳头状瘤（papillomas）
支气管乳头状瘤（bronchial papillomas）
腺瘤（adenomas）
硬化性肺细胞瘤（sclerosing pneumocytoma）
肺泡性腺瘤（alveolar adenoma）
细支气管腺瘤/纤毛黏液结节乳头状肿瘤（bronchial adenoma/ciliated muconodular papillary tumor）
黏液性囊腺瘤（mucinous cystadenoma）
黏液腺腺瘤（mucinous gland adenoma）
前驱腺体病变（precursor glandular lesions）
非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia）
原位腺癌（adenocarcinoma in situ）
腺癌（adenocarcinomas）
微浸润性腺癌（microinvasive adenocarcinoma）
浸润性非黏液腺癌（invasive non-mucinous adenocarcinoma）
浸润性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma）
胶样腺癌（colloid adenocarcinoma）
胎儿型腺癌（fetal adenocarcinoma）
肠型腺癌（entric-type adenocarcinoma）
鳞状细胞前驱病变（squamous precursor lesions）
鳞状细胞不典型增生和原位鳞癌（squamous dysplasia and carcinoma in situ）
鳞状细胞癌（squamous cell carcinomas）
鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）
淋巴上皮样癌（lymphoepithelial carcinoma）
大细胞癌（large cell carcinomas）
大细胞癌（large cell carcinoma）
腺鳞癌（adenosquamous carcinomas）
腺鳞癌（adenosquamous carcinoma）
肉瘤样癌（sarcomatoid carcinomas）
多形性癌（pleomorphic carcinoma）
肺母细胞瘤（pulmonary blastoma）
癌肉瘤（carcinosarcoma）
其他上皮肿瘤（other epithelial tumours）
肺部NUT癌（NUT carcinoma of lung）
胸部SMARCA4缺失的未分化肿瘤（thoracic SMARCA4-deficient undifferentiated tumor）
涎腺型肿瘤（salivary gland-type tumors）
多形性腺瘤（pleomorphic adenoma）
腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma）
上皮-肌上皮癌（epithelium-myoepithelial carcinoma）
黏液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）
玻璃样变透明细胞癌（hyalinizing clear cell carcinoma）
肌上皮瘤和肌上皮癌（myoepithelioma and myoepithelial carcinoma）
肺神经内分泌肿瘤（lung neuroendocrine neoplasms）
前驱病变（precursor lesion）
弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生（diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia）
神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors）
类癌/神经内分泌瘤（carcinoid/neuroendocrine tumor）
神经内分泌癌（neuroendocrine carcinomas）
小细胞肺癌（small cell lung carcinoma）
大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma）
异位起源性肿瘤（tumours of ectopic tissues）
黑色素瘤（melanoma）
脑膜瘤（meningioma）
肺间叶性肿瘤（mesenchymal tumours specific to the lung）
肺错构瘤（pulmonary hamartoma）
肺软骨瘤（pulmonary chondroma）
弥漫性肺淋巴管瘤病（diffuse pulmonary lymphangiomatosis）
胸膜肺母细胞瘤（pleuropneumonary blastoma）
肺动脉内膜肉瘤（pulmonary artery intimal sarcoma）
先天性支气管周肌纤维母细胞瘤（congenital peribronchial myofibroblastic tumour）
EWSR1-CREB1融合的原发性肺黏液样肉瘤（primary pulmonary myxoid sarcoma with EWSR1-CREB1 fusion）
血管周上皮细胞肿瘤（PEComatous tumours） 淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis） PEComa（PEComa）
淋巴造血系统肿瘤（haematolymphoid tumors）
MALT淋巴瘤（MALT lymphoma）
弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma）
淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid granulomatosis）
血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B-cell lymphoma）
肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary Langerhans cell histiocytosis）
Erdheim-Chester病（Erdheim-Chester disease）
参考资料：
1.Brunet JS， Ghadirian P， Rebbeck TR， Lerman C， Garber JE， Tonin PN， Abrahamson J， Foulkes WD， Daly M， Wagner-Costalas J， Godwin A， Olopade OI， Moslehi R， et al. Effect of smoking on breast cancer in carriers of mutant BRCA1 or BRCA2 genes. J Natl Cancer Inst. 1998；90: 761-6.
2.Shi Y， Hu X， Zhang S， Lv D， Wu L， Yu Q， Zhang Y， Liu L， Wang X， Cheng Y， Ma Z， Niu H， Wang D， et al. Efficacy， safety， and genetic analysis of furmonertinib （AST2818） in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b， multicentre， single-arm， open-label study. Lancet Respir Med. 2021；9: 829-39.
3. 李媛，谢惠康，武春燕. WHO胸部肿瘤分类（第5版）中肺肿瘤部分解读[J]. 中国癌症杂志. 2021；31（7）: 574-580.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：徐剑豪
审核专家：董林
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