IDO促癌新机制——抑制肿瘤的铁死亡

撰文 | 胡小话

IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）因在肿瘤免疫中的重要作用而一度受到大家的热烈关注，同时也极大的推动了IDO抑制剂的开发与临床试验的推进，但IDO抑制剂的临床表现与人们的预期相差甚远【1】。长久以来，人们对于IDO的研究主要聚焦于它能够消耗色氨酸来发挥免疫抑制作用，然而是否有别的机制参与了IDO在肿瘤中的作用目前并不清楚。

2022年3月3日，来自德国马克斯·普朗克生物化学研究所的Peter J. Murray领导的研究团队在Molecular Cell上发表了题为Kynurenine importation by SLC7A11 propagates anti-ferroptotic signaling的研究文章，他们发现IDO代谢产物犬尿氨酸会通过SLC7A11运进细胞并抑制肿瘤的铁死亡，从而揭示了IDO促进肿瘤发生发展的新机制。

为了探究IDO1介导的色氨酸代谢如何影响肿瘤与CD8 T细胞之间的相互作用，作者首先构建了IDO1表达缺陷的HeLa细胞株。与此前的报道一致：当WT HeLa与CD8 T细胞共培养时，CD8 T细胞分泌的IFNγ会诱导HeLa中IDO1的表达，从而导致培养基中TRP（tryptophan）耗尽和两种下游代谢产物KYN（kynurenine，犬尿氨酸）和KYNA（kynurenic acid）的累积，而在IDO1缺陷的细胞中却观察不到这一现象。

考虑到KYN会被肿瘤细胞分泌到培养基中，作者推测：这种代谢物及其衍生物是否会通过自分泌-旁分泌的方式调节肿瘤细胞的增殖和存活，并影响邻近细胞？此外，TRP的另一种下游代谢物——indole-3-pyruvate，在不久之前被报道具有很强的抗铁死亡的活性【2】。那么IDO1下游的代谢产物（KYN和KYNA）是否也具有类似的细胞保护作用呢？

利用IDO1缺陷的细胞系、TRP缺乏的培养基以及对TRP下游代谢产物吲哚开环反应进行剖析，作者成功的验证了自己的猜想。他们发现IDO1会通过几个不同的步骤来帮助细胞抵御铁死亡：

第一，IDO代谢TRP生成KYN和KYNA，并进一步代谢成3HK（3-hydroxy-kynurenine）和HAA（3-hydroxyanthranilic acid），这两种下游代谢物具有很强的清除ROS的能力。

第二，IDO会导致细胞内TRP缺乏，激活细胞内的整合应激通路（ISR）并启动一系列细胞保护程序，例如诱导CYS（半胱氨酸）转运蛋白SLC7A11的表达，进而促进GSH的合成，抑制铁死亡。

第三，SLC7A11可以转运KYN进入细胞然而代谢成3HK和HAA来清除ROS。这样即使不表达IDO的肿瘤细胞也可以通过旁分泌的方式获得抗铁死亡的能力。

第四，在KYN丰富的微环境中，KYN会与CYS竞争SLC7A11转运体造成一种CYS“假饥饿”的状态，从而通过GCN2-ATF4通路来上调SLC7A11的表达并促进CYS的摄取。

综上，该研究团队的工作揭示了IDO与细胞存活之间不为人知联系：通过其下游代谢产物犬尿氨酸来抑制细胞的铁死亡，说明IDO会以一种不依赖免疫抑制的方式来促进肿瘤的发生发展。与此同时，这一发现也为IDO的临床用药提供了一个新思路：靶向铁死亡通路或许可以增强IDO抑制剂的临床治疗效果。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.02.007

制版人：十一

参考文献

1. Long, G.V., Dummer, R., Hamid, O., Gajewski, T.F., Caglevic, C., Dalle, S., Arance, A., Carlino, M.S., Grob, J.J., Kim, T.M., et al. (2019). Epacadostat plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in patients with unresectable or metastatic melanoma (ECHO-301/KEYNOTE-252): a phase 3, randomised, double-blind study. Lancet Oncol 20, 1083–1097.

2. Zeitler, L., Fiore, A., Meyer, C., Russier, M., Zanella, G., Suppmann, S., Gargaro, M., Sidhu, S.S., Seshagiri, S., Ohnmacht, C., et al. (2021). Anti-ferroptotic mechanism of IL4i1-mediated amino acid metabolism. eLife 10, e64806.

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