蔡卫斌/曹楠/陈慧课题组证实降低心率可诱导心肌再生

人和哺乳动物心肌再生能力缺失和心脏受损后强烈的纤维化反应是心血管疾病治疗面临的瓶颈性问题。实现人类的心脏产生类似于斑马鱼、蝾螈等具有的完全再生能力是心脏研究者追求的梦想。最近几年，国内、外的科研团队在心脏再生领域取得突破性研究进展，动摇了“哺乳动物心肌细胞是终末分化细胞”的学术论断。在前期研究中，蔡卫斌教授课题组报道了心外膜细胞在新生小鼠心脏再生中的细胞学贡献（Cell Reports. 2019）及斑马鱼心脏再生的分子机制（Front Cell Dev Biol. 2020），并从糖脂代谢的角度阐述了心肌损伤修复的病理生理基础（Theranostics. 2020）。尽管哺乳动物心肌再生潜能被证实确实存在，但是在大多数时候这种能力依然十分有限或处于关闭状态，难以满足临床疾病治疗的需要。找到临床适用的、有效的诱导内源性心肌细胞增殖和心脏再生的可靠策略仍是一个巨大的挑战。

2022年3月8日，中山大学中山医学院蔡卫斌教授和曹楠教授、以及中山大学孙逸仙纪念医院陈慧教授在成年小鼠上证实适度降低心脏跳动的节律可诱导心肌再生，该研究结果发表在最新的Cell Reports期刊上（题：Moderate heart rate reduction promotes cardiac regeneration through stimulation of the metabolic pattern switch）。该研究从心肌细胞的持续节律性搏动、独特能量代谢、有限增殖能力等三大生物学特性的内在联系着手，通过乳鼠与成年小鼠心率与增殖能力差异的比较分析，发现适度降低心率可以诱导乳鼠及成年小鼠心肌细胞的增殖，揭示降低心率除通过减少心脏氧耗，还能促进急性心肌梗死后的长期再生性修复。

该研究建立了改变心率诱导心肌细胞生物特性改变的体内外分析系统，在原代心肌细胞（NMCMs）、人多能干细胞分化来源的心肌细胞（hPSC-CMs）、原代心脏源性成纤维细胞（NMCFs）采用药物及非药物体外电刺激观察了心率改变与心肌细胞增殖分裂的关系；进一步在乳鼠心尖切除诱导心脏再生模型、成年小鼠急性心肌梗死模型证实适度降低心率可以促进生理及病理条件下心肌细胞增殖，在斑马鱼心脏创伤模型上证实采用阿托品上调心率则可明显抑制斑马鱼的心脏再生。同时，从心肌细胞能量代谢模式和糖脂代谢特性为切入点，该课题组通过多组学综合分析发现，降低心率能使心肌细胞发生能量代谢重编程：低心率使心肌细胞能量代谢需求降低，并使心肌细胞能量来源主体从脂肪酸-氧化转变为葡萄糖氧化分解代谢，在此过程中，糖代谢关键酶PKM2表达增加并发挥非酶活性促进细胞周期进程。同时，低心率也可以诱导磷酸戊糖途径激活，有助于心肌细胞增殖所需的生物合成代谢需求。进一步机制研究证实，降低心率主要上调了心肌细胞中的细胞周期蛋白cyclin D1的表达，促进G1/S期转化，从而诱导心肌细胞重新进入细胞周期。

图文摘要

该研究阐明通过改变心跳的节律诱导心肌细胞能量代谢模式转换从而改变心肌再生能力这一基础性科学问题，从新的研究视角解释哺乳动物心肌再生能力关闭或重新启动的基本生命科学问题，也为心脏疾病治疗提供适用、可行的新策略和方案。

该研究工作也受到国际同行的关注，在美国心脏协会基础心血管科学年会（BCVS2020/AHA）上进行口头汇报相关结果，并以摘要形式发表于Circulation Research（2020，https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/res.127.suppl_1.338）。

博士后谭静、博士研究生杨明为论文的第一作者。蔡卫斌教授、曹楠教授、陈慧教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110468

制版人：十一

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