啃下骨关节退行性疾病诊疗“硬骨头”

骨质疏松症和骨关节炎发病初期症状较轻，常被人忽视。但以这两种疾病为代表的骨关节退行性疾病不仅是“老年人杀手”，其发病对象还逐步呈现年轻化趋势，现已成为全球疼痛、残疾和社会卫生经济负担的主要来源之一。然而，这两种疾病的发病机制尚不十分清楚，也缺少切实安全有效的治疗方法，不少患者在治疗过程中还面临着药物副作用带来的不适与威胁。

为了啃下“硬骨头”，中南大学湘雅医院院长雷光华教授带领团队与南方医科大学、株洲市中医伤科医院合作，历时15年，聚焦于骨关节炎和骨质疏松症的发病机制、药物治疗和手术治疗的研究，取得的关键成果被写入35部国际国内诊疗指南。近日，他们的科研项目“骨关节退行性疾病治疗策略与关键技术创新和应用”获得2021年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。

01

构建自然人群队列

强化研究基础

从2015年开始，每到隆冬，一支由20人组成的调研队伍就背着大量医疗设备和物资，奔赴地处偏远山区的湖南省湘西土家族苗族自治州龙山县。“龙山县那时还是贫困县，当地居民多患有骨关节相关疾病，我们因此将自然人群队列的调研地点选在那里。”雷光华说。

“自然人群队列是明确疾病发生发展轨迹和危险因素的最佳研究类型，也是研究项目的基础支撑。”连续5年参与调研的李嘉添博士告诉记者，尽管国外已建立多项骨关节炎自然人群队列，但中国人骨关节炎的发病率与危险因素可能与欧美人群不同。近年来，虽然国内陆续也有了一些基于自然人群的高水平骨关节炎流行病学调查研究，但这些研究缺少对研究对象的影像学随访，无法调查骨关节炎的发病率和发病相关危险因素，也就无法指导早期预防和早期治疗。因此，经过两年多的筹备，该团队建立了这一稳定随访的自然人群队列。

寒冬腊月，交通不便，语言不通，调研队伍遭遇重重考验，可他们面临的更大挑战还是随访应答率。

“随访应答率是队列研究质量的生命线。”李嘉添说，研究对象都在50岁以上，随着研究年限延长、研究对象年龄增加，保证随访应答率的难度也越来越大。

一方面要保证研究质量，另一方面也要尽量减少给研究对象造成的麻烦。该如何做？李嘉添介绍，对于住得远的研究对象，调查队员都开车上门接送。有些老人要带小孩，抽不出时间，调查队员就帮老人带小孩。对有意愿参加体检、配合调查但行动不便的老人，调查队员也会搀扶甚至背着他们来到调查现场完成检查。

一年中有5个月为调研做准备，2个月实地调查，5个月整理数据。一年的随访调查完成后，下一年继续。这里俨然成了李嘉添和队员们的“第二故乡”。截至目前，该团队通过分层随机整群抽样共纳入50岁及以上研究对象4080名，并完成7次系统调查，全面开展了多关节体格检查和影像学检查，建成了完整生物样本资源库，且拥有世界范围内涉及关节数最多、临床信息和生物样本收集最全面的前瞻性、稳定随访自然人群队列。

基于这一队列研究，研究团队已经明确了肠道菌群失调与手骨关节炎和高尿酸血症的相关性，血镁、血硒与膝骨关节炎患病的相关性，并根据研究发现设计开展了系列基础研究，旨在探寻骨关节炎防治的新靶点，为相关新药研发提供理论依据。

02

药物治疗既要控制疼痛

也要避免毒性

“评价哪些药物是安全的，哪些药物适用于哪些患者，并指导临床医生正确科学地帮助患者选择药物，尽量减少药物相关不良并发症，乃至降低死亡率。”雷光华指出，研究项目的一个重点是探索骨关节炎和骨质疏松的药物治疗策略，要在控制疼痛的同时，尽量减少药物的副作用。

弱阿片受体激动剂——曲马多，曾被认为是治疗骨关节炎疼痛的传统阿片受体激动剂的潜在替代品，不仅被美国骨科医师学会指南推荐用来治疗症状性膝关节骨关节炎，也被美国风湿病学会指南有条件地推荐为膝关节骨关节炎患者的一线治疗药物。

“但是，我们通过5项连续倾向评分匹配的队列研究，来比较接受曲马多治疗与接受萘普生、双氯芬酸、塞来昔布、依托考昔4种药物治疗的患者的全因死亡率，结果发现，相比萘普生、双氯酚酸等其他常用非甾体抗炎药，曲马多治疗骨关节炎患者的全因死亡率提高了70%～104%。因此，我们提出不宜将其作为一线镇痛药物使用。”雷光华说。

非甾体类抗炎药物的安全用药问题是全球关注的另一热点话题。口服非甾体类抗炎药物可以在短时间内明显减轻骨关节炎患者疼痛，起到抗炎作用，但常伴有显著的胃肠道与心血管疾病副作用，严重时可危及生命。

对此，雷光华项目组通过对12种外用非甾体抗炎药的镇痛效果和安全性进行系统评价，发现外用非甾体抗炎药与口服用药疗效相当，且副作用更小，因此提出对轻中度骨关节炎患者应首选外用非甾体抗炎药。此项研究结果也被欧洲抗风湿病联盟骨关节炎指南（2018版）采纳并引用。该指南已推荐外用非甾体抗炎药为骨关节炎一线治疗用药，更新了骨关节炎药物治疗理念，将传统“首选口服”改为“首选外用”。相关研究成果同时被写入法国风湿病学会、美国骨科创伤协会和中华医学会等的临床指南。

03

空心变实心

椎体骨折手术用上“中国钉”

骨质疏松患者的骨骼像一栋危楼，稍有外力就会坍塌，因此骨质疏松性骨折的发生率较高，其中椎体骨折最为常见。而骨质疏松性椎体骨折常由于脊柱不稳或骨块突入椎管内压迫神经，需要复位后进行“打钉子”固定，即椎管减压骨折复位固定治疗。

经体表定位，置入导针，将其调整合适位置，沿导针插入穿刺锥，将其与椎弓根保持一致，拔出穿刺锥，置入微创椎弓根螺钉……这便是目前常用的微创手术“打钉子”的过程。

螺钉是椎骨减压骨折手术的核心器械，我国脊柱骨折微创手术一直运用的是有着“外国基因”的空心钉。这种空心钉方便沿导针准确植入，但存在直径大、强度弱和价格高等不足。鉴于此，项目组开始思考如何在这种钉子上注入中国智慧、贴上中国标签。

于是，项目组围绕骨质疏松性椎体骨折开展系列研究，并结合多年临床实践，自主研发了一套以实心椎弓根螺钉为核心的经皮微创椎弓根钉棒内固定系统，采用经皮置钉、置棒，并以骨水泥强化钉道，以间接复位椎体骨折及突入椎管内的骨块。

利用此系统开展的手术，时间平均缩短了48分钟，减少患者卧床时间7天，降低术中出血量80%，减少了患者术中组织损伤，促进椎体高度恢复，并明显降低术中、术后并发症发病率。而且，螺钉的直径更小、强度更大、价格更便宜，且可应用的椎体更多。目前，这套手术系统已在24个省份的251家医院推广使用，累计治愈患者1万多名。

“未来，我们将继续沿着骨关节退行性疾病防治这条漫长而又陡峭的科研山峰不断攀登。”雷光华说。

文：健康报记者 吴倩 通讯员 严丽

编辑：管仲瑶

审核：徐秉楠 闫龑