不能在市场上流通的“明星药”，未来有哪些出路？

北京协和的硅霜、北医三院的鼻炎三号、广安门的玉红膏、301的木苏丸、上海新华的蓝白药膏……这些只限于本院销售的药品，却是药品制剂中的“明星”，凭着物美价廉的气质，吸引着全国各地的“粉丝”前来购药，甚至掀起了一股“代购”之风。

这些药品都被称为“医院内部制剂”，大多来自于古方，或者是经验丰富的临床医生经验方，是医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂，用于满足本医院患者的需要，无法在市场上量产供应。2021年，一款被称为“近视神药”的阿托品以院内制剂的形式顺利获批，将院内制剂带到了镁光灯下，让我们有机会重新审视这个具有时代属性的产物。

院内制剂研发在建国之初得到政策大力鼓励，但随着我国医药产业的发展，药企新药研发、生产能力的不断增强，药品供应市场化进程加快，大量疗效确切、适应症宽泛的药品涌入临床，再加上院内制剂质量参差不齐，院内制剂经历了从被宽松鼓励到政策严管的跌宕“药”生。

在国家政策大力推动中医药发展的宏观背景下，院内制剂迎来了怎样的机遇和挑战？就此问题，动脉网与珍宝岛科研中心副总经理姚仲青教授、谷医堂学术研发体系负责人罗云聊了聊。

院内制剂的跌宕“药”生

建国之初，百废待兴。落后的制药工业背景下，国家鼓励医院根据临床需求，自行研发调制医院内部使用的药物，以满足临床需求，填补临床空白。

这不仅培养了药学人才、满足了医院临床科研需要，院内制剂还是创新药的重要来源。国家中医政策的鼓励极大地促进了院内制剂的发展，很多中医院开始自建制剂室，积极研制、生产院内制剂。医院制剂的发展历程大致可分为初期发展、自然发展和规范发展三个阶段。

上世纪80年代是前两个阶段的分水岭。在之前，市场的药品少，院内制剂进入门槛低，是自由发展时期。80年代以后，中国制药工业迅猛发展，院内制剂数量多，规格全、质量好，院内制剂进入鼎盛时期。

广安门医院药剂科主任王丽霞曾接受媒体采访时说：“在上世纪80年代，一款院内制剂想要获得批准文号，需要由行医经验丰富的医生提出制剂调制申请，然后由医院的医务处进行备案，申请人能够说明制剂的处方来源，证明制剂的检验规程和工艺质量标准无误，上报北京卫生主管部门进行备案即可。”[1]

经过了长时间临床应用的院内制剂积累了好口碑，有些甚至流行成了“伴手礼”。但快速发展的背后，剂型杂乱、制剂疗效不明确、剂型质量粗糙等问题开始显现。因此，国家开始出台一系列政策来规范院内制剂的发展。

2000年、2005年，政府相继颁布《医疗机构制剂配制质量管理规范（试行）》《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》，院内制剂的管理逐渐严格，申报和调制生产的标准不断升级，院内制剂迎来全面的整顿和规范。

比如，对院内制剂室的面积、设施等作出了更严格的要求。甚至要求医院参照药品生产企业的GMP标准建设或改造制剂室，最终达到GPP标准；[2]不得使用非药用规格的原料和辅料；医疗机构制剂以自用为原则，在不同的医疗机构之间调剂使用有更严格的规定等。

根据健康界的统计数据，整顿之后，全国各省、市的医疗机构制剂数量和制剂室数量均有所减少。北京市的医疗机构制剂批准文号从2007年的4503个减少到了2010年的3419个，上海市从2000年的9712个减少到了2008年的1655个，江苏省也从2008年的5862个减少到了2012年的4274个。2005年和2010年相比，北京的医疗机构制剂室从67家下降到了49家，上海从39家下降到了18家。[3]

院内制剂的“受挫”，相关政策法规的完善及监管力度的加强只是一部分原因，医院制剂研发和生产过程也存在很大的问题。比如医院制剂室和检验设备不达标、药学技术人才力量薄弱、医院制剂品种难以大批量生产、制剂质量不稳定等。大型现代化制药企业的迅速发展，削弱了院内制剂弥补市场药品供应不足的作用。

2017年7月1日正式实施的《中华人民共和国中医药法》，是院内制剂的一副良方，将应用传统工艺配制的中药制剂由原来的审批制改为了备案制。

实现备案制后，中药制剂从药学研究、质量研究到申报，有望一年之内就可以完成，手续更快捷、方便，在一定程度上降低了医疗机构配置的中药制剂前期研发的投入成本和风险，提高了医疗机构、医务工作者研发中药制剂的积极性，促进医院收集日常工作中的经方、验方，并将其用于医疗机构制剂的开发。

需要注意的是，并非所有的院内制剂都可以走备案制这条路。只有利用传统工艺配制的中药制剂品种实行备案制，而采用了现代工艺的中药制剂仍然需要注册审批。

传统中药制剂主要包含三类：

第一，由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；

第二，由中药饮片经水提取制成的颗粒剂以及中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；

第三，由中药饮片用用传统方法提取制成的酒剂、酊剂等。

审批流程简化放宽了中药制剂的开发，而将符合条件的中药制剂纳入医保支付范围，则激发了医疗机构中药制剂研发投入的内生动力。[4]院内制剂迎来了新出路。

医院、药企的双向奔赴

在生产研发上，医院和药企合作共建区域性制剂中心被认为是未来医院制剂的出路之一。制剂室建设和维护的成本，以及剂型多、批量小的品种剂型难以规模化等带来的高成本，让很多医院在制剂工作上有心无力。而药企手握深厚资金和完备的人才队伍，能够为医院提供研发生产资源。

区域性制剂中心则是在医院集中区域统一建立符合GPP标准的制剂中心，能够整合区域内各家医疗机构资源，不仅避免了单个医院重复建设，而且能够提高制剂设备使用率、生产效率。

此外，随着物联网等现代化技术的发展，区域性制剂中心能够实现数字化运营，如对中药制剂生产全流程进行闭环管理，保障院内制剂的安全和质量稳定。

2019年7月，国家中医药管理局和国家卫生健康委员会联合印发《关于在医疗联合体建设中切实加强中医药工作的通知》，鼓励有条件的中医医院成立区域中药制剂中心，促进区域医疗机构中药制剂研发申报、委托配制和推广运用等。随后，一大批的区域制剂中心出现。

2019年12月17日，粤澳合作中医药科技产业园和珠海市中西医结合医院牵手共建的粤澳医疗机构中药制剂中心在粤澳合作中医药科技产业园揭牌；

2019年12月26日，由华润三九与湖北省中医院合作投资运营的武东园区制剂中心开工奠基；

2019年12月30日,广元市中医医院与四川好医生药业集团正式签约，共建制剂中心；

2019年12月，北京世纪坛医院与华润双鹤药业股份有限公司达成战略合作协议，将医院制剂室生产地址变更至华润双鹤工业园；

2020年8月 18日，上海中医药大学附属光华医院与上海医药旗下的上海雷允上药业有限公司携手宣告“光华-雷允上中药制剂研发转化中心”正式成立……

在流通范围上，可以通过医联体省内调剂使用，扩大受众范围。2017年，《关于推进医疗联合体建设和发展的指导意见》明确指出要实现区域资源共享，形成医联体内处方流动、药品共享与配送机制。基于此，各省市迅速开始行动。

比如，珍宝岛药业已完成的49款院内制剂中39个品种获准在黑龙江省全省范围内的二甲及以上的医院内调剂使用；谷医堂与湖南省中医药研究院进行战略合作开发了多款具备专利的院内制剂及药食同源产品，其中10款获批院内制剂已在谷医堂中医馆使用。

在流通范围上，让院内制剂走出“院门”，向中药新药转化，进行产业化发展。根据国家药品监督管理局药品审评中心《2005—2020 年申请临床试验中药新药的审评审批情况分析》数据显示，根据2005~2020 年申请 IND 中药新药制剂的处方来源显示，临床经验方、院内制剂、古方化裁较多，占整体的74.08%。并且具有人用经验的临床经验方、院内制剂、古方化裁、家族传承方的批准率较高，均大于 60%。

2021年12月30日，国家药品监督管理局、国家中医药管理局等八部委联合发布《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》也提出“鼓励医疗机构中药制剂向中药新药转化”等内容。院内制剂转化能够完善和丰富企业产品布局，满足市场巨大的需求和临床的迫切需要。

院内制剂走向市场也需要按照新药研发流程，经历组方研究、工艺研究、质量标准研究、稳定性研究和药理、药效、毒理研究，以及临床试验研究，商业化生产研究和新药注册环节。

院内制剂一般都经过多年、反复的临床使用和验证，是安全、有效的临床用药。企业可以筛选出安全性高、疗效可靠的品种，在此基础上开展新药研发，能够缩短研究周期，降低研发成本，提高中药新药研发的成功率。

天士力的复方丹参滴丸和华润三九的三九胃泰冲剂是院内制剂走向市场的优秀代表，前者来自于天津254医院，后者则出身于南方医科大学附属南方医院。2021年被国家药监局批准上市的中成药1.1类新药七蕊胃舒胶囊，其组方来源于中国中医科学院广安门医院的院内制剂。

在院内制剂市场化，广东省走在前列。早在2015年，广东省便启动了“2015年中医药强省建设专项资金—医院中药制剂开发项目”，省财政用3000万元支持院内制剂发展，将具有重要研究价值的中药制剂进一步研究开发，从处方和制备工艺、质量标准、药效毒理等方面进行深度研发改良，使之成为安全性高、质量稳定可控、使用方便的中药制剂，培育拥有自主知识产权的中药新药。

在2020年7月，粤港澳大湾区中医药创新服务平台在广东省越秀区正式启动，将成为广东2000个中医药院内制剂走向市场的依托。此外，越秀区政府计划建设“真实世界数据和技术拓展中心”（数据中心和人才中心）和院内制剂试验及生产基地，为院内制剂扩大生产提供场地，同时，还将设立产业基金，支持中药院内制剂加速开发。

总的来说，院内制剂凝聚了无数代中医药人的心血，是中医药临床特色的重要体现。从“无序生长”到规范化发展，院内制剂形成了独有特色，随着我国医药卫生体系改革的不断深入，院内制剂在医药事业发展战略中也将继续扮演着重要角色。

本文得到珍宝岛科研中心副总经理姚仲青教授、谷医堂学术研发体系负责人罗云大力支持，特此感谢。

参考文章：

[1] 《瞭望东方周刊》2016年第2期 王辉辉https://mp.weixin.qq.com/s/69mSoQlc9hl6OoHx_SWs6Q

[2] 中药院内制剂知识产权保护现状及新药开发可行性研究，世界中联知产委调研工作小组

https://www.lima35.com/news/show-25114.html

[3] 健康界《销售上亿却隐含风险！医院这项诊疗收入，是模式创新还是打擦边球？》

https://mp.weixin.qq.com/s/9_ax8FzwR7n5TR3-4E3L-Q

[4] 2021年，国务院颁布《关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》，特别突出，医疗机构炮制使用中药饮片、中药制剂实行自主定价，符合条件的可按规定纳入医保支付范围。

*封面图片来源：123rf

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