硼中子俘获疗法（BNCT）联合贝伐珠单抗治疗复发恶性胶质瘤

研究背景

恶性胶质瘤（malignant glioma，MG）是预后最差的原发中枢神经系统肿瘤之一，目前的标准治疗手段为同步放化疗和替莫唑胺单药化疗，但肿瘤复发后尚无有效治疗的治疗手段。再放疗是复发MG的治疗选择之一，可以改善局部肿瘤控制，但不能带来生存获益，同时40%的患者会发生不同程度的放射性坏死。贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以控制放射性坏死，减少病灶周围水肿。贝伐珠单抗联合立体定向放疗能够降低放射性坏死的发生率、延长患者的无进展生存期和总生存期。

硼中子俘获疗法（BNCT）是一种肿瘤特异性粒子放射疗法。对复发恶性胶质瘤患者进行BNCT的回顾性研究显示1年生存率为 26.3%，中位生存期为10.8 个月。放射性坏死是复发的一个重要风险，因为肿瘤周围正常的脑组织仍然受到小剂量BNCT的照射。初步研究表明，BNCT后早期应用贝伐珠单抗可以预防和控制放射性坏死。近期发表的一项临床研究利用BNCT联合贝伐珠单抗治疗复发恶性胶质瘤，以探索该疗法的有效性和安全性。

研究方法

1、患者选择

纳入标准：年龄15岁-75岁，病理学确诊为MG，位于同侧半球的幕上单个肿瘤，没有软脑膜播散。一线治疗后至少复发一次，KPS≥60，血液学、肝肾功能及肺功能正常，预期寿命大于3个月。

排除标准：存在活动性感染、糖尿病、妊娠和严重合并症，如心血管疾病、肺炎、凝血功能障碍和无法控制的高血压。苯丙酮尿症、近期出血、过去6个月内发生血栓栓塞性疾病、对BPA或贝伐珠单抗过敏。

2、研究设计

BPA在中子照射前2小时以200 mg/kg/h的速度静脉注射直至中子照射时。在中子照射期间，输注速度为100 mg/kg/h。贝伐珠单抗在BNCT后1-4周开始，每2-3周给予10mg/kg贝伐珠单抗，直至疾病进展。每2-3个月进行一次临床和放射学评估（采用RANO标准）。主要研究终点为BNCT后的1年总生存率，次要研究终点为BNCT后的生存期和无进展生存期及安全性。

研究结果

1、基线特征

本研究共纳入自2013年6月至2019年2月的25例患者，包括16名男性和9名女性，中位年龄53岁（范围：20-68岁），其中14名患者为原发性胶质母细胞瘤（pGBM），11名患者为其他类别的肿瘤，包括继发性胶质母细胞瘤2例，间变性星形细胞瘤2例，间变性少突胶质瘤2例，间变性少突星形细胞瘤5例。肿瘤复发时KPS分别为100（5例）、90 （7例）、80（4例）、70（7例）、60（1例）。8例患者为初次复发，10例为第二次复发，7例为第三次复发。肿瘤体积中位数为35.1ml。初诊至BNCT的中位时间为18.5个月。BNCT最大剂量和最小剂量的中位数分别为75.6Gy和39.4Gy等效剂量。

表1：入组患者基线特征

2、疗效与生存

本研究中，最佳疗效反应为CR者共6例，PR为12例，达到最佳疗效反应的中位时间为2.3个月。客观缓解率72%，pGBM患者与非pGBM患者的客观缓解率无统计学差异。

图1：肿瘤垂直径总和的最大变化

中位随访时长为17.4个月，所有患者的中位生存期为24.7个月，中位无进展生存期12.1个月；pGBM组1年生存率63.5%，中位生存期为21.4个月，中位无进展生存期8.3个月；非pGBM组1年生存率63.5%，中位生存期为73.6个月，中位无进展生存期15.6个月。

图2：总生存和无进展生存的KM曲线

pGBM 总生存期的单变量分析显示，肿瘤体积<44ml与pGBM患者的生存期显著相关（HR：0.10，95%CI：0.01~0.88，P=0.0382），而不是年龄、性别、KPS、复发次数、距离初诊的时间、BNCT剂量。

图3：典型病例（44岁男性患者，（a）原发GBM术后8.8个月首次复发。（b）经BNCT联合贝伐珠单抗治疗后3月肿瘤完全缓解；（3）8.2月后照射野外肿瘤复发；（d）肿瘤进展后继续接受治疗，在BNCT治疗后36.7月时死亡

3、安全性

所有患者都经历了2级脱发。有15名患者（60%）报告了其他不良事件。在贝伐珠单抗治疗期间，没有发现假性进展和放射性坏死。≥3级的不良事件包括4例3级蛋白尿、1例5级脑膜炎、1例5级急性心肌梗死。其中1例患者在最后一剂贝伐珠单抗给药后13天发生心肌梗死，后接受了冠状动脉介入治疗以及主动脉内球囊反搏术。但在心肌梗死后3天死亡（BNCT后21.4个月）。另1例患者在BNCT后4个月发生细菌性脑膜炎，抗生素治疗后脑膜炎有所改善，但在停药后复发，感染源不明，并在入院后65天死亡。

研究结论

与以往单独使用BNCT相比，BNCT和贝伐珠单抗可延长复发恶性胶质瘤的总生存期和无进展生存期。添加贝伐珠单抗可能会减少BNCT的不利影响，包括假性进展和放射性坏死。更大样本量的联合治疗和随机对照设计进一步研究是有必要的。

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参考文献：Furuse M, Kawabata S, Wanibuchi M, Shiba H, Takeuchi K, Kondo N, Tanaka H, Sakurai Y, Suzuki M, Ono K, Miyatake SI. Boron neutron capture therapy and add-on bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma. Jpn J Clin Oncol. 2022 Jan 26:hyac004. doi: 10.1093/jjco/hyac004. Epub ahead of print. PMID: 35079791.

编译：刘亚静

审校：张俊平