HFSRT联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗治疗复发高级别胶质瘤

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是预后最差的肿瘤之一，5年生存率约为5%-10%。复发高级别胶质瘤（尤其是GBM）的治疗选择有限，暂无明显改善生存的治疗方案。因此迫切需要研究新的治疗策略。免疫检查点抑制剂对复发GBM的疗效有限。一项Ⅲ期临床研究（CheckMate 143，NCT02017717）比较了PD-1抑制剂纳武单抗（Nivolumab）和贝伐珠单抗（Bevacizumab）对同步放化疗后首次复发GBM患者的疗效，结果显示纳武单抗对上述患者的总体生存无改善。

临床前研究发现，适当强度的低分割放疗与免疫治疗具有协同作用，可增强对肿瘤细胞的免疫效应。Zeng等发现PD-1抑制剂联合立体定向放疗（10Gy）对小鼠原位移植GBM模型产生强效而持久的抗肿瘤效应，与单独采用任何一种治疗方法相比，存活率提高一倍。联合治疗后，小鼠脑和脊髓内调节性T细胞（Tregs）的比例增高，同时肿瘤浸润的细胞毒性T细胞（CD8+/IFN-γ+/TNF-α+）增加。此外，肿瘤异常血管增殖（部分由VEGF引起）可通过刺激免疫抑制细胞（肿瘤相关巨噬细胞和Tregs）和抑制抗肿瘤淋巴细胞促进免疫抑制微环境的形成。循环VEGF通过影响免疫细胞的增殖、分化和正常功能而对机体的免疫系统产生系统性影响。VEGF水平的升高可抑制树突状细胞前体的成熟，并促进Tregs的增殖及提高其在外周血中的水平。上述效应与T细胞的免疫抑制有关。在多种肿瘤模型中均发现抗VEGF治疗与免疫治疗联合应用的优势，在动物模型中，联合治疗使肿瘤浸润的CD4+和CD8+T细胞增加，Tregs减少，负性共刺激分子PD-1和CTL-4减少，并延迟肿瘤的生长。

Gutin等进行的一项前瞻性研究利用贝伐珠单抗联合低分割立体定向放射治疗（HFSRT）治疗既往接受过放疗的复发高级别胶质瘤。共25例复发HGG患者接受HFSRT（30Gy/5f）联合贝伐珠单抗（10 mg/kg）治疗。该治疗较使用贝伐珠单抗治疗复发HGG的其他方案疗效更好，对于复发GBM患者总有效率为50%，中位生存期为12.5个月。

本研究报告了免疫检查点抑制剂联合贝伐珠单抗及HFSRT治疗复发HGG的I期临床试验结果，并评价了该疗法的疗效和安全性。

研究方法

本研究是一项单臂、开放标签的I期临床研究（NCT02313272），纳入了2015年至2019年于美国Moffitt肿瘤中心治疗的高级别胶质瘤患者。患者的入组标准为：≥18岁，存在复发WHO III级或IV级胶质瘤（除间变少突细胞胶质瘤外）；强化肿瘤（靶病灶）的最大直径≤3.5cm；既往一线治疗中接受了标准剂量的放疗（≥54Gy）和替莫唑胺化疗；既往放疗结束后至少6月（除针对照射野外新发肿瘤的放疗）；KPS评分≥70。排除标准包括：肿瘤复发次数超过3次；接受过复发肿瘤的再放疗；复发病灶距脑干和/或视交叉5mm以内；有软脑膜播散病灶；活跃的自身免疫性疾病；入组前30日内出现胃肠道出血或任何≥3级的出血性不良事件。

研究方案详见图1。HFSRT自第1日起共5日，总剂量30Gy。贝伐珠单抗10mg/kg，每2周一次；帕博利珠单抗100mg/200mg，每3周一次（前3例患者每次100mg，后续患者每次200mg）。患者持续应用贝伐珠单抗和帕博利珠单抗，直至疾病进展、无法耐受的毒性反应或主动撤回知情同意。这两种药物不进行剂量下调，当毒性反应严重时可停药，毒性反应缓解后允许继续使用。

图1：研究方案（B：贝伐珠单抗；P：帕博利珠单抗；HFSRT：低分割立体定向放射治疗）

在治疗期间连续监测患者的治疗相关不良事件（TRAEs）并根据CTCAE 4.0进行分级。每6周（±7天）进行1次增强MRI检查，肿瘤进展的评估采用RANO标准。为减少过早终止潜在有效治疗的可能性，疑似影像学进展的患者可继续接受治疗，直到约8周后再次行MRI检查确认肿瘤进展。此时疑似肿瘤进展的时间将作为最终的肿瘤进展时间。

对于有肿瘤标本的患者，采用免疫组化法检测肿瘤PD-L1的表达。若≥1%的肿瘤细胞膜染色，则定义为PD-L1阳性。若复发肿瘤接受了手术治疗，则首次手术和二次手术的样本均进行免疫组化染色。另外，本研究获取了部分患者肿瘤MGMT启动子甲基化和IDH突变情况，以及肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星状态。

本研究的主要研究终点是确定HFSRT联合贝伐珠单抗及帕博利珠单抗治疗复发高级别胶质瘤患者的安全性及探索II期临床研究的推荐剂量。次要研究终点是评估客观反应率，探索性研究终点为PFS和OS。

研究结果

本研究共纳入32例患者。8例患者既往接受过贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗耐药组），并出现肿瘤进展。其他24例患者未接受过贝伐珠单抗治疗（贝伐珠单抗初治组）。在未接受贝伐珠单抗治疗的患者中，有1例患者既往曾应用过纳武单抗。所有患者在研究截止时均停止治疗。其中肿瘤进展21例（65.6%），患者自行退组5例（15.6%），与治疗无关的其他内科问题5例（15.6%），以及肿瘤相关的毒性反应1例（3.2%）。贝伐珠单抗初治组与耐药组的中位治疗时间分别为5.7月和4.9月。中位随访时间分别为3.7月和3.1月。

在剂量探索阶段，3例患者帕博利珠单抗的剂量为100mg/次，另3例患者的剂量为200mg/次。在6周的观察期中，未观察到剂量限制性毒性。因此后续患者采用帕博利珠单抗200mg/次治疗。最常见的TRAEs为蛋白尿、ALT升高、疲劳和高血压。共12例患者出现3级TRAEs，其中最常见的是高血压（5例），血栓栓塞（3例），AST升高、意识模糊、胰腺炎、精神障碍各1例。本研究未出现4/5级TRAE。一例患者因无症状的AST升高（3级）中止治疗。研究中未观察到再放疗后症状性的放射性坏死。在贝伐珠单抗初治组中，有8名患者在入组时接受皮质激素治疗，治疗过程中6例患者可停用激素，未出现神经功能缺损。在贝伐珠单抗抵抗组中，有2名患者在入组时接受皮质激素治疗，在治疗开始后可停用激素。另有2名患者因免疫不良反应需接受皮质激素治疗。但由于治疗期间应用激素的患者数量过少，无法评估激素对疗效的影响。

图2：贝伐珠单抗初治组和贝伐珠单抗抵抗组患者的无进展生存情况

贝伐珠单抗初治组和贝伐珠单抗耐药组的客观反应率分别为83%（95%CI：63~95）和62.5%（95%CI：24.5~91.5）。疾病控制率分别为100%（95%CI：85.8-100）和75%（95%CI：34.9-96.8）。中位缓解持续时间分别为8.44（1.4-21.6）月和5.83（2.9-18.3）月。贝伐珠单抗初治组和贝伐珠单抗耐药组的中位PFS分别为7.92月和6.54月（图2）。中位OS分别为13.45月和9.3月（图3）。在贝伐珠单抗初治组中，6个月和12个月PFS分别为66.7%和29.2%。6个月和12个月OS分别为91.7%和58.3%。贝伐珠单抗抵抗组的6个月和12个月OS分别为87.5%和25%。

图3：贝伐珠单抗初治组和贝伐珠单抗抵抗组患者的总生存情况

在26例患者的肿瘤样本中，有6例（23%）检测到PD-L1表达水平阳性（肿瘤细胞或肿瘤微环境）。1例患者复发肿瘤样本PD-L1的表达水平≥10%，初次手术时肿瘤样本PD-L1表达水平≥1%。因为PD-L1阳性表达的数目较少，无法对PD-L1的表达与其他因素之间进行统计分析。共有16例患者可获得TMB数据，仅1例为高TMB（118/MB）。该患者为贝伐珠单抗耐药组，在开始治疗3周后即出现疾病进展。

讨论与结论

复发高级别胶质瘤的治疗具有很大的挑战性，在传统治疗手段（二次手术、放疗和化疗）的基础上联合新的治疗方法并未取得实质性的成果。这项较小规模的1期临床研究采用HFSRT、帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗复发HGG，其疗效和安全性都是令人鼓舞的。

本方案的安全性较好，达到了主要研究终点。相较于既往利用帕博利珠单抗和贝伐珠单抗的研究而言，未观察到额外的毒性或与治疗相关的神经系统症状。作者推测贝伐珠单抗可能缓解了HFSRT的一些不良反应，但仍需进一步研究支持。

本方案对复发HGG的疗效显著，尽管样本量较小，且入组患者存在一定程度的异质性。在贝伐珠单抗初治组中，总的客观反应率为83%，中位OS为13.45月。既往研究中，接受纳武单抗单药治疗的复发GBM（既往未接受过贝伐珠单抗治疗）的客观反应率为7.8%，中位OS为9.8月。另有一项Ⅱ期临床研究比较了帕博利珠单抗单药以及帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗既往未接受过贝伐珠单抗治疗的复发GBM患者的疗效。中位OS分别为8.78月和10.26月。RTOG 1205研究比较HFSRT联合贝伐珠单抗以及贝伐珠单抗单药治疗复发GBM的疗效，该研究的放疗方案为35Gy/10f。虽然最终研究结果尚未公布，但作者报告了在贝伐珠单抗的基础上接受HFSRT治疗的患者中位OS为10.1月，与仅接受贝伐珠单抗的患者无显著差异。

综上所述，HFSRT联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗对复发性HGG患者是安全的且耐受性良好。通过联合帕博利珠单抗，可提高贝伐珠单抗联合HFSRT对上述患者的治疗效果。后续研究应进一步确定上述疗法的最佳组合方案、治疗顺序和剂量强度，以提高该方案的疗效。

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参考资料：S Sahebjam et al. Hypofractionated stereotactic re-irradiation with pembrolizumab and bevacizumab in patients with recurrent high-grade gliomas: results from a phase I study. Neuro-Oncology. 2021:23(4), 677-686

编译：赵 赤

审校：张俊平