声遗传学重要突破：首次用声音激活哺乳动物细胞

▎药明康德内容团队编辑

光遗传学的诞生与发展已经为神经科学带来了重大变革，现在，索尔克生物学研究所的科学家正试图开发出另一项革命性的研究工具：利用声音操控细胞的“声遗传学”。

在一篇发表于《自然·通讯》的论文中，研究团队成功使用超声波脉冲在体外激活人体细胞，并在活体小鼠中激活了经过基因编辑的神经元。这项突破为实现无创的脑深部刺激奠定了基础，并且有望在更多医学场景中发挥作用。

这项研究的领导者，索尔克生物学研究所的Sreekanth Chalasani教授表示：“我们已经了解了超声波工具的安全性，它能穿透骨骼、肌肉和其他组织，这使得超声波可以成为操纵身体深部细胞的有力工具。”

大约10年前，Chalasani教授就开创性地提出了使用超声波来刺激特定的细胞的想法，声遗传学的概念初步成型。2015年，Chalasani教授团队在一篇《自然·通讯》论文中指出，一个名为TRP-4的蛋白可以使线虫细胞对低频超声波灵敏。当研究团队将TRP-4添加至线虫的神经元中，他们就能利用超声波激活这些细胞。

但当研究团队尝试将TRP-4添加至哺乳动物的细胞中，却发现这个蛋白质失效了，无法对超声波信号作出响应。因此，研究团队决定重新开始搜索，他们希望找到对处于安全波段的7兆赫兹超声波高度灵敏的蛋白质。

图片来源：123RF

在最新研究中，研究团队依次将近300个候选蛋白质加入人类的HEK细胞系，随后监测在超声波刺激之下，培养皿中细胞的变化。

经过超过1年的筛查，研究团队从近300个候选者中，终于找到了符合要求的蛋白质：离子通道蛋白TRPA1。这种蛋白可以在有害化合物出现时，激活包括神经元、心肌细胞在内的一系列人体细胞。而研究团队发现，在超声波刺激之下，这个离子通道同样可以打开。

▲在7兆赫兹的超声波脉冲刺激下，TRPA1从候选蛋白质中脱颖而出（图片来源：参考资料[1]）

“我们非常惊讶，TRPA1已经得到了广泛研究，但从未有研究发现它是一种能响应超声波的机械敏感性蛋白。”这篇论文的共同第一作者Marc Duque表示。

随后，研究团队需要验证的是，这一效应能否在其他类型的细胞中出现。他们将编码人类TRPA1的基因敲入小鼠大脑中的特定神经元。这时施加超声波刺激，只有携带TRPA1相关基因的神经元得到了激活。因此，声遗传学操控在哺乳动物细胞中的可行性得到了验证。

▲表达TRPA1的神经元（白色）能够被超声波刺激激活（图片来源：索尔克生物学研究所）

研究团队指出，这一技术将在医学领域展现出广阔的应用前景。目前，在帕金森病、癫痫等神经疾病的临床治疗中，都会使用脑深部刺激，而这需要通过外科手术向脑部植入电极。Chalasani教授表示，终有一日，声遗传学将取代目前的手段，实现无创治疗。为此，下一步需要开发出能穿越血脑屏障的基因递送工具。

此外，这项技术还有望用于打造无需植入的心脏起搏器。“基因递送技术已经能将外来的基因导入人类心脏，如果我们能借助超声波脉冲激活这些细胞，就将为起搏器带来革命。”Chalasani教授说。

在这项技术真正能走向应用之前，还有大量工作需完成。接下来，研究团队将开展更多基础研究，探索TRPA1对超声波敏感的机制，并进一步提升其敏感性。声遗传学能否在不久的将来掀起另一场革命，我们将共同期待。

参考资料：

[1] Duque, M., Lee-Kubli, C.A., Tufail, Y. et al. Sonogenetic control of mammalian cells using exogenous Transient Receptor Potential A1 channels. Nat Commun (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-28205-y

[2] In a first for “sonogenetics,” researchers control mammalian cells with sound. Retrieved Feb 9th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/942451

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