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和风湿免疫科专家一起，探析AS诊治进展。
2022年1月22-23日，由中华医学会风湿免疫病学分会指导、医学界传媒主办的“乘风破浪——2021风湿病学年度盘点”已在线上圆满召开。 本期，山西白求恩医院张莉芸教授分享了强直性脊柱炎（AS）的诊治进展荟萃。
张莉 芸 教授从AS/中轴型脊柱关节炎（axSpA）诊断与评估的问题与进展、AS/axSpA的多系统受累情况、AS/axSpA的治疗进展三个方面进行了精彩分享。
AS/axSpA临床诊断面临挑战，全新评估手段带来机遇
▶挑战：AS/axSpA存在延迟诊断与过度诊断
目前，临床上AS/axSpA常常存在延迟诊断。有研究发现axSpA平均延迟诊断时间为7.4±8.4年，延迟诊断与高龄、女性、风湿免疫科医师诊断相关（见图1）[1]。而另一项研究则显示axSpA的平均延迟诊断时间为5.7年，延迟诊断与女性、人类白细胞抗原B27（HLA-B27）阴性、合并银屑病相关（见图2）[2]。
图1：axSpA的延迟诊断时间与年龄、性别、是否被风湿免疫科医师诊断的关系
影像科医师对中轴关节影像学检查结果的敏感程度对AS/axSpA的诊断十分重要。然而，大部分影像科医师对axSpA MRI阳性的定义并不熟悉，仅有75%的影像科医师知道axSpA这个词，知道骶髂关节MRI阳性、脊柱MRI阳性定义的影像科医师则分别仅有31%和25% [3] ，这也是造成AS/axSpA延迟诊断的因素之一。
有学者在2020 年美国风湿病学会（ACR）年会上总结了AS/axSpA延迟诊断的可能原因，认为主要分为以下4点：患者不清楚脊柱关节炎（SpA）可能是慢性背痛的原因；非风湿免疫科医师对SpA的特征认识不清；疑似AS/axSpA患者转诊至非风湿免疫科就诊；风湿免疫科和影像科未优化合作[4]。
除了延迟诊断，临床上AS/axSpA还存在过度诊断的情况。医师经常将AS、axSpA与放射学阴性中轴型脊柱关节炎（nr-axSpA）的概念混淆，所以临床上仍存在误诊、漏诊的情况 [5] 。
同时，通过MRI诊断axSpA存在假阳性，如20%-30%的正常人可能出现骨髓水肿，多达40%的运动员可观察到骨髓水肿，多达60%的产后女性可在软骨下部位观察到骨髓水肿[6-9]。这两种情况都一定程度上造成了AS/axSpA的过度诊断。
张莉芸教授分析道：“目前AS/axSpA诊断仍存在延迟诊断、过度诊断等挑战，且受多方面因素影响。期待更好的诊断标准与分类标准，助力AS/axSpA的早期识别、正确诊断、精准分类。”
▶机遇：AS/axSpA评估手段层出不穷
那么如何更正确地诊断AS/axSpA呢？首先要分清AS、axSpA和nr-axSpA的概念及发展过程。“axSpA分为AS和nr-axSpA，nr-axSpA是指X光检查未发现骶髂关节炎改变，但MRI检查却发现骶髂关节炎改变（如骨髓水肿）的axSpA。nr-axSpA有可能是AS的早期，部分nr-axSpA在疾病发展中可能会进展为AS[5,10-11] 。”张莉芸教授说道。
此外，ASAS工作组提出了axSpA新的MRI诊断标准，分为axSpA活动性病变的MRI阳性标准和axSpA结构损伤的MRI阳性标准。
axSpA活动性病变的MRI阳性标准为：在同一位置的≥3个连续的MRI层面的骨髓水肿，或在任意位置的≥4个骶髂关节象限的骨髓水肿。axSpA结构损伤的MRI阳性标准为：≥2个连续层面或≥3个骶髂关节象限的骨侵蚀；≥3个连续层面或≥5个骶髂关节象限的脂肪病变；≥2个骶髂关节象限有≥1cm深度的深度脂肪病变[12-13]。
在AS/axSpA的疾病 评估方面，ACR也报道了更简化的评价指标——简化AS疾病活动分 数（简化ASDAS，SASDAS），更新颖的评估设备——Epionics SPINE（ES）装置。 同时axSpA的评估方法也日趋多元化，智能APP已成为axSpA患者自我评估的常用方式。
ASDAS是评估axSpA疾病活动度的重要指标，但其计算需要科学的计算器或电子应用程序，较为复杂。而SASDAS是ASDAS的简化版指标，在临床实践中更容易计算和执行。EMBARK研究显示，SASDAS与ASDAS指标评估效应达中度-高度一致性（见图3）[14]。
ES是一种新颖的设备，采用电子传感器来测量脊柱活动度，包括旋转、伸展、侧屈、屈曲的活动范围和活动速度。ES评估axSpA患者脊柱活动度具有较高的特异性和敏感性（见图4），是评估axSpA患者脊柱活动度客观且有效的方法[15]。
图4：ES评估axSpA患者脊柱活动度的特异性和敏感性
此外，越来越多的axSpA患者采用人工app进行自我评估。调研发现高达89.9%的患者在日常生活中使用数字健康app，且有60%的患者记录并报告BathAS疾病活动指数（BASDAI）和Bath AS功能指数（BASFI），这提示患者采用app自我评估是可行的[16]。
AS/axSpA临床表现多样，患者生活质量“大打折扣”
AS/axSpA不仅累及中轴关节和外周关节，还可伴发关节外表现，甚至会合并多种疾病。多系统受累的AS/axSpA将严重影响患者的生活质量。
axSpA的关节外表现包含银屑病、炎症性肠病、葡萄膜炎等[10]。其中，葡萄膜炎、银屑病、炎症性肠病的患病率分别为22%、4%、5%，且患病率随着axSpA病程延长而升高（见图5）[17]。
此外，SpA患者中钙卫蛋白阳性、高水平钙卫蛋白者分别达27%、16%，这类患者可能会出现回肠形态丧失、绒毛萎缩和回肠炎症、回肠糜烂等肠道病变，从而导致腹痛、腹胀、腹泻等[18]。“在临床上，我们要高度警惕以关节外表现为首发症状的AS/axSpA。”张莉芸教授强调。
图5：axSpA关节外表现患病率随病程的变化情况
除了关节外表现，AS患者还可以合并肿瘤、间质性肺病、主动脉瓣返流等多种疾病。一项回顾性观察研究结果显示，AS不仅会增加头颈鳞状细胞癌的发生风险，还会增加黑色素瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌这三种皮肤癌的发生风险[19]。
此外，axSpA可导致患者出现疲劳、灾难化情绪、睡眠障碍，工作效率也受影响，生活质量“大打折扣”。据报道，axSpA患者采用BASDAI-F量表、SF-36VT量表评估的疲劳发生率分别为55.3%、31.1%（见图6） [20] 。多达45.5%的axSpA患者是灾难化情绪的高危患者 [21] ，而出现睡眠障碍的axSpA患者比例为39% [22] ，因axSpA而面临找工作困难的患者比例更是高达95.5%，多达54.3%的患者报告其工作效率受疾病影响 [23] 。
图6：axSpA患者的疲劳情况
AS/axSpA迈入生物治疗时代，精准治疗仍需进一步研究
近年来，生物制剂已广泛应用于风湿病领域。随着AS治疗逐步迈入生物制剂时代，AS患者的BASDAI、红细胞沉降率（ESR）、抑郁、疼痛均得到改善[24]。值得一提的是，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂不仅可以改善中轴炎症，还可以改善脊柱和骶髂关节的结构损伤[25]。
2016版ASAS/EULAR指南和2019版ACR/SAA/SPARTAN指南均推荐，AS患者经非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗后仍维持高疾病活动度可启用TNF-α抑制剂 [26-27] 。
因此，精准治疗是AS未来的发展方向，目前这一方面已有了一些初步探索，在预测AS患者对生物制剂的治疗应答以及停用生物制剂后的复发风险方面取得了一些 进展。
关于如何在用药前判断AS患者对生物制剂的反应，研究结果表明，AS患者基线体重指数（BMI）、脂肪体重指数（FMI）、去脂体重指数（FFMI）越高，对生物制剂应答越差 [28] 。
甚至有研究建立了一个预测模型，可以有效预测AS患者对TNF-α抑制剂的治疗应答（见图7），而且高C反应蛋白（CRP）、夜间疼痛剧烈、低BMI、年龄较轻、患者总体评分分值偏高预示AS患者对TNF-α抑制剂治疗应答更好 [29] 。
图7：预测模型对TNF-α抑制剂治疗应答的预测能力
关于如何判断停用生物制剂后nr-axSpA患者的复发风险，也有研究给出了答案。超敏C反应蛋白（hs-CRP）≤3mg/L与MRI阴性且≤3mg/L可以作为nr-axSpA患者接受TNF-α抑制剂治疗停药后仍维持缓解的预测指标。nr-axSpA患者经历了TNF-α抑制剂停药后复发，再治疗后仍维持缓解的预测指标为：男性、年龄＜40岁、无附着点炎[30]。
最后，张莉芸教授指出：“目前，关于AS/axSpA治疗靶点的研究也有很多，包括TNF-α、白细胞介素（IL）-17、JAK激酶、IL-23、IL12/IL-23、磷酸二酯酶4（PDE-4）等。其中，TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂已在我国获批上市，JAK抑制剂已在美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市。总的来说，AS/axSpA的精准治疗还有待进一步研究。”
参考文献：
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专家简介
张莉芸 教授
主任医师、医学博士、博士生/博士后导师
国务院特殊津贴专家
山西省名医
白求恩医院（山西医学科学院）副院长
山西白求恩医院风湿免疫科创始人与首任科主任
山西白求恩医院人体细胞组织器官再生医学转化中心实验室主任
山西白求恩医院药物临床试验机构办公室主任
美国宾夕法尼亚大学医学院访问学者
国家自然基金评审专家
中国生物医学工程学会风湿免疫专委会副主委
中华医学会风湿病学分会常委
中国医师协会风湿免疫学分会委员
海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会常委
山西省医学会风湿病学专业委员会主任委员
山西省医师协会风湿病学医师分会副会长。
主要研究方向：风湿免疫疾病的基础和临床研究、细胞与免疫治疗风湿病的 基础与临床转化研究 。
本文首发：医学界风湿免疫频道
本文作者：矿泉水
本文审核：张莉芸 教授
责任编辑：卡带
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