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胸主动脉夹层（TAD）的发展与细胞外基质（ECM）的降解和血管平滑肌细胞（VSMC）从收缩型向合成型的转化密切相关。Legumain (Lgmn) 直接或通过激活下游信号降解 ECM 成分。然而，Lgmn 在 VSMC 分化和 TAD 发生中的作用仍然难以捉摸。
2022年1月31日，复旦大学附属中山医院葛均波及孙爱军团队合作在Circulation（IF=30）在线发表题为”Legumain Is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3; Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture“的研究论文，该研究从来自 GEO 数据库的微阵列数据表明，TAD 患者和 Ang II 诱导的腹主动脉瘤 (AAA) 小鼠的主动脉中 Lgmn 上调。TAD 患者和 BAPN 诱导的 TAD 小鼠的主动脉和血清中证实了 Lgmn 升高。在 Lgmn 缺陷或抑制的小鼠中，BAPN 诱导的 TAD 进展显著改善。Lgmn 的巨噬细胞特异性缺失减轻了 BAPN 诱导的 ECM 降解。Lgmn 巨噬细胞特异性缺失改善了 BAPN 治疗小鼠的 VSMC 表型转换。通过巨噬细胞和 VSMC 共培养系统评估，巨噬细胞衍生的 Lgmn 在体外抑制 VSMC 分化。
机制上，巨噬细胞衍生的 Lgmn 与 VSMC 中的整合素 αvβ3 结合并阻断整合素 αvβ3，因此减弱 Rho GTPase 激活，下调 VSMC 分化标志物并最终加剧 TAD 发展。Rho 激酶 (ROCK) 抑制剂 Y-27632 逆转了 Lgmn 耗竭在血管夹层中的保护作用。总之，该研究表明Lgmn 信号可能是预防和治疗 TAD 的新靶点。
胸主动脉夹层 (TAD) 是一种医疗急症，其特点是疾病进展迅速，急性期发病率显著。到目前为止，引发 TAD 的潜在病理机制仍然难以捉摸。预防主动脉退化和/或减缓疾病进展的临床有效药物很少。因此，探索TAD的病因和发病机制，制定新的有效治疗策略，预防或减缓TAD的病程具有重要意义。
TAD 的特征是细胞外基质 (ECM) 消耗和进行性血管平滑肌细胞 (VSMC) 表型转化，导致主动脉瘤、夹层和破裂。胶原蛋白和弹性蛋白的细胞外基质在血管弹性（顺应性）和完整性中起重要作用。收缩型 VSMC 可抵消各种心血管疾病的进展，包括动脉粥样硬化、肺动脉高压和主动脉夹层。然而，对于 TAD 中 VSMC 表型转化的具体机制仍知之甚少。
为了确定参与 TAD 进展的候选基因，该研究利用血管夹层或动脉瘤的基因表达综合 (GEO) 数据库来筛选不同表达的基因。由于其与主动脉损伤的稳定和协同相关性，上调分子 Lgmn 被注意到。Lgmn 是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，对蛋白质底物的切割具有高度特异性，主要在 CD68 阳性巨噬细胞中表达。Lgmn 在肿瘤相关巨噬细胞中显著升高，可通过激活组织蛋白酶增强肿瘤侵袭和转移。
此外，Lgmn 可以直接或通过激活 pro-MMP-2 降解 ECM 成分，从而促进动脉粥样硬化斑块的形成和斑块破裂。除了作为溶酶体蛋白酶的众所周知的功能外，Lgmn 的蛋白酶非依赖性功能也越来越得到认可。据报道，Lgmn 与巨噬细胞上的整合素 αvβ3 结合，这可能导致整合素 αvβ3 的阻断，从而刺激 STAT1 信号传导的激活。此外，细胞溶质 Lgmn 与铁死亡抑制剂 GPX4 相互作用，从而通过增加 GPX4 的溶酶体自噬来促进铁死亡。
文章模式图（图源自Circulation ）
鉴于 Lgmn 在 ECM 破坏中的关键作用和作为信号分子，该研究探索了巨噬细胞衍生的 Lgmn 对主动脉退化和 TAD 发展的影响。该研究从来自 GEO 数据库的微阵列数据表明，TAD 患者和 Ang II 诱导的腹主动脉瘤 (AAA) 小鼠的主动脉中 Lgmn 上调。TAD 患者和 BAPN 诱导的 TAD 小鼠的主动脉和血清中证实了 Lgmn 升高。
在 Lgmn 缺陷或抑制的小鼠中，BAPN 诱导的 TAD 进展显著改善。Lgmn 的巨噬细胞特异性缺失减轻了 BAPN 诱导的 ECM 降解。Lgmn 巨噬细胞特异性缺失改善了 BAPN 治疗小鼠的 VSMC 表型转换。通过巨噬细胞和 VSMC 共培养系统评估，巨噬细胞衍生的 Lgmn 在体外抑制 VSMC 分化。
机制上，巨噬细胞衍生的 Lgmn 与 VSMC 中的整合素 αvβ3 结合并阻断整合素 αvβ3，因此减弱 Rho GTPase 激活，下调 VSMC 分化标志物并最终加剧 TAD 发展。Rho 激酶 (ROCK) 抑制剂 Y-27632 逆转了 Lgmn 耗竭在血管夹层中的保护作用。总之，该研究表明 Lgmn 信号可能是预防和治疗 TAD 的新靶点。
参考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056640
内容来源：iNature
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