朱军教授：新药研究齐驱并进，PTCL治疗明日可期！

2022年1月14~16日，由中国医学科学院北京协和医学院主办、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）承办的“第二届中国血液学科发展大会”成功召开。

在“血液肿瘤”专题论坛中，北京大学肿瘤医院朱军教授聚焦外周T细胞淋巴瘤诊治进展带来精彩主题报告。博医荟整理演讲精要如下，以飨读者。

淋巴瘤总体预后有所改善，PTCL尚有较大提升空间

与B细胞淋巴瘤（BCL）相比，外周T细胞淋巴瘤（PTCL）治疗发展速度相对缓慢；且较之西方国家，我国PTCL患者群体更为庞大，存在明显的尚待满足的临床需求。朱军教授强调，这需要全国同行予以更多的关注和重视。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科（以下简称“北肿”）20余年来始终坚持走专科化、规范化建设与发展的道路，同时强化多学科合作，淋巴瘤诊治水平有了明显提升。以下两组对比数据客观呈现了几大类淋巴瘤疗效的积极改变，也反映出PTCL仍待改善的远期预后水平。

北肿近20余年的临床数据总结显示，经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）5年总生存（OS）率目前可达80%左右，接近国际先进水平；BCL患者5年OS率约为62%，20年来提升了16.4%；但PTCL的5年OS率仍相对落后，目前仅为50%左右，20年提高幅度不到10%（图1）。

图1 北肿cHL、BCL、PTCL的5年OS比较

同时，不同亚型的PTCL，5年OS率存在较大差异。北肿的分析数据中，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）、ALK- ALCL、自然杀伤T细胞淋巴瘤（NKTCL）、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITL）和外周T细胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）5年OS率分别为79%、63%、58%、35%和30%（图2），“两极分化”较为明显。

图2 北肿1996~2015年679例PTCL的5年OS

新药进展：在曙光中酝酿突破

新药的高速发展是淋巴瘤治疗突破的重要力量。但与BCL相比，PTCL的新药研发速度和数量相对滞后，目前国内可及或探索较多的主要包括靶向细胞表面受体（抗CD30的抗体药物偶联物）、靶向表观基因组[组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂]、靶向肿瘤微环境（PD-1抑制剂、免疫调节剂）及靶向增殖信号传导通路（ALK/PI3K/mTOR/AAK/RFC-1抑制剂等）的四大类药物。朱军教授系统回顾了2021年度PTCL药物治疗相关的重要研究进展。

• 靶向细胞表面受体：维布妥昔单抗

作为靶向CD30的抗体药物偶联物，维布妥昔单抗自2020年5月在国内获批上市以来，一直备受关注。

2021年欧洲血液学会年会（2021 EHA）中，来自英国公共卫生局（PHE）的分析数据显示，维布妥昔单抗单药治疗难治复发性ALCL（R/R ALCL）患者，可带来显著生存获益，2年OS率为46.6%，其中二线治疗可达50.3%；且OS与ALK状态、年龄均无相关性。

PTCL一线治疗中，全球多中心Ⅲ期ECHELON-2研究表现亮眼。研究结果显示，相较于CHOP方案，维布妥昔单抗联合CHP方案显著改善了系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）或其他表达CD30的PTCL患者生存，2021年发表的5年随访结果显示其5年无进展生存（PFS）率、5年OS率均高于CHOP方案。

朱军教授表示，如果维布妥昔单抗在国内的可及性能进一步提高，可以预见，其在中国PTCL患者一线治疗的覆盖率也有望随之扩大，为患者带去更多获益。

• 靶向表观基因组：HDAC抑制剂

西达本胺

2021EHA中一项探索西达本胺联合CHOP对比CHOP一线治疗PTCL疗效的研究结果显示，中位随访22.3个月，西达本胺联合CHOP方案较单纯CHOP方案可延长中位PFS（尚未达到vs 14.2个月，P=0.035），但OS和客观缓解率（ORR）无显著差异，期待更多研究数据进一步探明其临床价值。

基于SCENT研究中西达本胺联合信迪利单抗在难治复发性结外自然杀伤T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）显示的良好有效性，该方案序贯P-GemOx治疗新诊断ENKTL的一项临床研究数据于2021年美国血液学会年会（2021ASH）以口头报告展示，无论是Ⅰ~Ⅱ期还是Ⅲ~Ⅳ期患者，近期疗效都令人鼓舞，ORR和完全缓解（CR）率均高达100%和95%，预估的2年PFS率和2年OS率值得期待（图3）。

图3 信迪利单抗+西达本胺序贯P-GemOx方案治疗新诊断ENKTL

此外，西达本胺联合其他免疫治疗药物用于R/R ENKTL治疗也有新的研究数据出炉。2021ASH中，一项西达本胺+替雷利珠单抗+来那度胺+依托泊苷治疗R/R ENKTL的单臂、多中心Ⅱ期研究初步结果显示了高有效率和可控的安全性。

值得一提的是，在2021ASH中，中国多个团队都贡献了西达本胺不同联合方案在PTCL不同病理亚型和应用时机的研究数据，令人鼓舞，为后续更加深入地探索奠定了基础。

• 靶向肿瘤微环境：PD-1单抗

PD-1单抗是目前PTCL领域探索最多的抗体类药物之一，但多为小样本、单药方案、单臂研究，且部分试验因疗效不佳或出现超进展、毒副反应明显等因素而提前终止，希望在联合方案探索中能开辟出新的道路。

尤其是随着民族品牌PD-1单抗的蓬勃发展，多个药物在CHL及多种实体瘤中都展现了良好抗肿瘤活性，我们也迫切期待这一类在中国可及性优势尤为突出的药物早日在PTCL治疗中取得突破。

• 靶向增殖信号传导通路

01 JAK抑制剂

JAK抑制剂是一类对PTCL治疗具有较大潜力的小分子靶向药，目前国内多款药物处于临床开发阶段。其中迪哲医药自主研发的AZD4205率先在R/R PTCL中进行了探索，Ⅰ/Ⅱ期多中心研究（JACKPOT8项目）于2020年3月由北肿团队牵头启动，正在积极推进中。

02 PI3K抑制剂

多种PI3K抑制剂在R/R PTCL的初步探索中都显示了较高有效率，包括PI3K-δ/γ抑制剂Tenalisib和Duvelisib、泛PI3K抑制剂Copanlisib等。我国璎黎药业的PI3K-δ选择性抑制剂YY-20394治疗R/R PTCL的Ⅰb期研究中，ORR达57.1%，Ⅱ期研究正在开展中。

03 XPO1抑制剂

XPO1 抑制剂Selinexor联合化疗治疗R/R PTCL的多中心、单臂Ⅰb期TOUCH研究数据也在2021ASH中进行了展示，其中PTCL-NOS和ENKTL亚型显示了一定有效性，整体安全性仍待进一步明确。

重视真实世界研究，关注少见亚型特点

除了瞩目的新药研究进展以外，有益的大样本病例分析对于帮助临床医生进一步了解疾病少见亚型的临床病理特征、预后影响因素等重要信息，从而助力临床诊治也有重要意义。朱军教授分享了两篇来自2021ASH的病例分析研究。

• 原发肠道NKTCL（PINKTCL）的预后因素分析

PINKTCL是少见的ENKTL，可出现在胃肠道任何部位，通常进展快速、预后不良，与EB病毒感染相关，与既往存在的肠病无关，多见于年轻人，男女患者比例为2.7：1，常表现为腹痛、消化道出血和穿孔。

2021ASH上这篇基于数据库的生存分析结果表明，单独手术、单独化疗、手术联合化疗的中位OS分别为2个月、6个月和10个月（P=0.002）；CD4+状态和手术联合化疗是PINKTCL患者的主要预后因素。

• ENKTL患者中枢神经系统受累的病例分析

该研究基于1019例ENKTL患者的分析数据显示，中枢神经系统受累比例为1.3%，从初诊ENKTL至诊断中枢神经系统受累的中位时间为3.0个月。治疗后获得CR的患者接受PD-1单抗维持治疗获得了较长的缓解持续时间。

打开更多希望之门，点亮更多生命之光

最后，朱军教授强调，淋巴瘤诊疗已进入新的时代，业内同道仍需持续探索规范化诊疗的新模式，积极推进多学科合作及专科化发展，加快新药临床试验步伐，关注患者的生活质量及治疗效价比仍是不可忽视的重要问题。希望在研究者、药企及社会多方力量的共同努力下，淋巴瘤患者能够迎来更长生存和更多获益的希望！