Mol Cell | “双卡双待”非典型异染色质区域维持细胞身份

撰文 | 十一月

异染色质区域化帮助基因在适当时候沉默，这是确保细胞命运精准维持的关键，其中包括组织特异性的转录因子以及染色质状态的调节。特异性组蛋白修饰的组合是基因活性调控的特征之一。活跃表达的基因通常启动子区域有开放的染色质结构，从而能够允许开启转录，在启动子区域具有组蛋白H3K4me3修饰，而基因体内则富含H3K36me3的标记【1-3】。而基因沉默相关的表观遗传标记更是非常复杂多样。发育过程中的大量基因被Polycomb复合体所写入H3K27me3标记，另外也有一些基因具有SETDB1以及SUV39H1/2甲基转移酶所写入的H3K9me3标记【4-5】。H3K9me3所标记的区域通常是DNA重复序列，比如卫星DNA以及转座子元件等。但这些就是异染色质调控的全部了吗？

2022年1月25日，法国国家科学院蒙彼利埃大学人类遗传学研究所Jerome Dejardin研究组发文题为SETDB1/NSD-dependent H3K9me3/H3K36me3 dual heterochromatin maintains gene expression profiles by bookmarking poised enhancers，揭开异染色质区域“双卡双待”模式维持细胞命运的具体分子机制。

作者们所发现的一种非常规异染色质区域，因为该区域同时具有两种组蛋白甲基化标记H3K9me3/H3K36me3，前文提到H3K9me3是一种抑制性组蛋白标记，而H3K36me3是一种开放染色质区域组蛋白表观遗传标记，这一双标记染色质区域引发了作者们的研究兴趣。为了对小鼠胚胎干细胞中H3K9me3/H3K36me3所标记区域进行全面刻画，作者们使使用H3K9me3以及H3K36me3特异性抗体进行了高通量染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq），作者们发现大部分H3K9me3的结合峰在表达的基因之外，而93%的H3K36me3结合峰在基因之内，这两种表观遗传标记所共同出现的区域有3015个，且具有4744个结合峰，平均的大小为4kb左右（图1）。

图1 H3K9me3/H3K36me3双结合染色质区域

另外，通过对H3K9me3/H3K36me3双结合染色质区域特征的分析，作者们发现这可以将其分为两大类，一种是共定位型（Colocalized），占比为62%，主要集中在一些很少表达或者沉默的基因区域；另外一种是嵌入型（Embedded），占比为38%，H3K9me3结合形成一个基因岛，H3K36me3呈现更广泛的分布特征，这些主要出现在活跃的基因组区域（图1）。

另外，作者们通过染色质相互作用区域沉淀（Chromatin interacting domain precipitation, CIDOP）的方式进一步确认该实验结论。同时，作者们也发现H3K9me3/H3K36me3双结合染色质区域会富集H3K36me2的标记。通过对甲基化写入蛋白SETDB1进行遗传操作作者们发现H3K9me3以及H3K36me3这两种甲基化标记在双结合区域均依赖于SETDB1以及其酶活性，但H3K36me2的富集不依赖于该甲基转移酶。除此之外，H3K36位点单甲基化以及二甲基化相关的蛋白也对H3K36me3在双结合区域的存在具有关键作用。

既然知道了H3K9me3/H3K36me3双结合染色质区域的存在，进一步地，作者们希望揭开该非典型染色质区域所调控的基因是什么，对于细胞命运的维持等方面具有什么影响。作者们发现该甲基化双结合区域对于控制管家基因的表达并没有广泛的控制，主要在集中在增强子区域表达。通过敲除相关的甲基转移酶，作者们发现H3K9me3/H3K36me3双修饰信号的缺失并不会对基因组在较大范围内的拓扑结构域产生影响，但是这种“双卡双待”的基因组区域会去凝缩，从而促使一些基因重新开始表达，因此可以说H3K9me3/H3K36me3双修饰的区域是一些非典型异染色质区域，并且这些区域在分化的细胞中会作为增强子发挥作用。

图2 工作模型

总的来说，该工作对H3K9me3/H3K36me3双修饰区域的基因组特征进行了刻画，并揭示出非典型的异染色质区域发挥作用的具体机制（图2）。“双卡双待”模式的基因组以更加精细和复杂的方式对细胞命运的维持以及基因表达的调控提供了新的见解。

参考文献

1. Dou, Y., Milne, T.A., Ruthenburg, A.J., Lee, S., Lee, J.W., Verdine, G.L., Allis, C.D., and Roeder, R.G. (2006). Regulation of MLL1 H3K4 methyltransferase activity by its core components. Nat. Struct. Mol. Biol.13, 713–719

2. Edmunds, J.W., Mahadevan, L.C., and Clayton, A.L. (2008). Dynamic histone H3 methylation during gene induction: HYPB/Setd2 mediates all H3K36 trimethylation.EMBO J27, 406–420

3. Hyun, K., Jeon, J., Park, K., and Kim, J. (2017). Writing, erasing and reading histone lysine methylations.Exp. Mol. Med.49, e324.

4. Simon, J.A., and Kingston, R.E. (2009). Mechanisms of polycomb gene silencing: knowns and unknowns.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.10, 697–708

5. Ernst, J., and Kellis, M. (2010). Discovery and characterization of chromatin states for systematic annotation of the human genome.Nat. Biotechnol.28, 817–825

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.12.037