病原体如何劫持宿主细胞线粒体？

责编｜酶美

具有动态网络结构的线粒体参与行使诸多的重要细胞功能，包括多种代谢过程，细胞分裂和分化，以及免疫信号传导等。为行使这些多样化的细胞功能，线粒体必然需要通过线粒体外膜（OMM）保持与细胞质（包括其他细胞器）沟通。因此，维持OMM结构和功能完备对线粒体及细胞稳态具有重要意义。尽管已有诸多使用小分子化合物人工诱导线粒体压力反应的研究，但是宿主细胞在自然条件下线粒体OMM压力的应对机制尚不清晰。诸多胞内病原体具有OMM物理接触位点或释放OMM靶向蛋白，因而病原体感染模型或将助于研究宿主细胞如何应对自然条件下线粒体OMM压力。

近日，来自德国马克斯普朗克衰老生物学研究所的Lena F. Pernas团队在Science杂志上合作发表了一篇题为 Mitochondria shed their outer membrane in response to infection-induced stress的文章（第一作者Xianhe Li博士），他们使用具有病原体-宿主线粒体接触位点的刚地弓形虫（Toxoplasma gondii）感染模型，展示了线粒体外膜在病原体感染过程中的膜重塑过程。宿主线粒体OMM和弓形虫囊泡膜PVM形成紧密接触位点，他们首次发现弓形虫囊泡膜紧密接触的宿主线粒体衍生结构SPOT (Structures positive for OMM)。弓形虫分泌蛋白TgMAF1与宿主线粒体外膜转位酶TOM70结合介导PVM-OMM紧密接触，TOM70参与TgMAF1与宿主OMM分选组装复合物亚基SAM50的相互作用，SAM50的失能或OMM靶标蛋白的高表达均会促进非/感染性OMM重塑及SPOT发生。

在此研究中，人类寄生虫刚地弓形虫（Toxoplasma gondii ）因其特有的PVM-OMM紧密接触而作为研究模型，并使用弓形虫感染稳定表达OMM-GFP标记的哺乳动物细胞进行活细胞成像。研究人员观察到在感染后6-24小时内，与弓形虫囊泡膜具有接触位点的宿主线粒体OMM释放形成SPOTs。SPOTs具有动态复杂结构，平均尺寸不断增大至约2.6微米，且不具有线粒体线粒体膜间隙 (IMS)、线粒体内膜（IMM）和线粒体基质（Matrix）标记物（图1左）。因此，SPOTs不同于分裂的线粒体，线粒体衍生区室 (MDCs) 及线粒体衍生囊泡 (MDVs)，是一种新发现线粒体外膜衍生结构。

图1. （左）环绕弓形虫（红色）的宿主线粒体外膜（黄色）释放缺失线粒体基质（青色）的spots，（右）动画呈现在感染过程中，spot的形成和动态变化，及其含有的部分已知OMM蛋白质。

为了探究SPOT形成机制，作者推测PVM-OMM紧密接触是其形成的必要条件。为验证这一假设，他们使用TgMAF1敲除弓形虫虫株进行感染观测实验，发现敲除虫株感染的宿主细胞中并未出现SPOTs。TgMAF1导致宿主线粒体蛋白质含量显著降低，尤其OMM蛋白质，如MFN1和MFN2。这些OMM蛋白质有利于宿主对抗弓形虫的营养物质竞争，随后转位并富集至SPOTs（图1 右）。TgMAF1通过与宿主线粒体外膜TOM70的结合介导SPOTs形成，而TOM70的存在有利于弓形虫成长和繁殖。TgMAF1-TOM70相互作用是TgMAF1-SAM50互作的必要条件，而SAM50是维持线粒体跨膜空间桥复合物MIB关键蛋白。因而，在TgMAF1的影响下，MIB复合物解体失能，导致线粒体外膜重塑形成SPOTs（图2）。

图2. SPOTs发生模型。TOM70(70)介导TgMAF1-SAM50互作（以及假设的递呈蛋白?），导致MIB复合物解体及SPOTs形成。

在此理论模型中，TgMAF1作为宿主线粒体蛋白“前体”，通过宿主受体TOM70来干扰SAM50功能并致MIB解体，为弓形虫劫持宿主线粒体。宿主线粒体为缓解此OMM输入复合物失能带来的压力，通过OMM重塑并释放SPOTs。结果，具有限制弓形虫生长繁殖的宿主线粒体蛋白含量降低，及部分被劫持输入复合物（如TOM70，SAM50）转移至SPOTs。同时，作者探讨了在非感染模型中，OMM输入复合物及转位酶缺失所介导的SPOTs样结构的发生。该研究提出了在非/感染条件下，宿主线粒体的应对输入压力的线粒体外模防御机制。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abi4343

制版人：十一

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