【文献学习】BNCT治疗恶性脑肿瘤的研究结果

BNCT治疗复发GBM

BNCT较早用于治疗复发恶性胶质瘤。2002年起，Miyatake等利用BNCT治疗了22例复发恶性胶质瘤患者。该项研究纳入了经组织病理学证实的幕上恶性胶质瘤患者，其中胶质母细胞瘤19例（原发11例，继发8例），间变性星形细胞瘤2例，间变性少突星形细胞瘤1例。并在常规放疗后出现复发或进展。4例患者在治疗前应用替莫唑胺。病灶距脑表面的深度应小于6cm，若超过6cm则在治疗前1月内行肿瘤部分切除术，并植入Ommaya囊对瘤腔进行空气灌注，使中子束可达到肿瘤深部。治疗前需行BPA-PET以评估病灶对BPA的摄取，以及病灶/正常脑组织摄取BPA的比率（L/N），该比率用于照射剂量的规划。

本研究中患者接受BNCT后的中位生存时间为10.8月（95%Cl 7.3-12.8月）。其中GBM的中位生存时间为9.6月（95%Cl 6.9-11.4月）。所有GBM患者确诊后的总生存时间为19.1月（95%Cl 11.6-23.0月）。利用RPA分类（Carson等，2007年）对患者的预后情况进行分级，其中预后最差的RPA 3级患者和RPA 7级患者的中位生存时间分别为9.1月和9.8月，合并后为9.1月（n=11，95%Cl 4.4-11.0月）明显好于Carson报告3级和7级患者的4.4月（n=129，95%Cl 3.6-5.4月）。本研究中未观察到严重的不良反应，随访结束时，共21例患者死亡。死亡原因为肿瘤脑脊液播散10例，局部进展5例，二者均有1例。另有3例出现放射性坏死，2例为其他死因。影响BNCT患者生存的因素中，仅有RPA分级（是否为3级、7级）与患者生存有统计学意义。

作者认为，BNCT对复发恶性胶质瘤（主要是GBM）患者的生存获益等于或略好于同时期的其他辅助治疗方案。特别是预后较差的患者更能从BNCT治疗中获益。BNCT治疗的主要不良反应为放射性坏死，虽然BNCT的选择性较强，但正常脑组织也不可避免地吸收辐射。所以在BNCT后需要考虑预防性药物的应用。BNCT的最小肿瘤辐射剂量与预后无关，需探索最适合的放射剂量，以减少放射性坏死的发生率。

BNCT治疗新诊断的GBM

对于新诊断高级别胶质瘤，理论上BNCT对肿瘤的选择性强，可控制周边微小病灶，同时对周围正常脑组织的损伤较小。1998-2007年共15名患者接受BNCT治疗，其中术中BNCT（IO-NCT）7名，外照射BNCT（EB-NCT）8名。患者病灶位于单侧半球，距脑表面不超过7cm。所有患者在BNCT前均接受手术治疗，其中全切4例（26.7%），部分切除10例（66.7%），活检1例（6.6%）。

所有患者的中位无进展生存时间为11.9月，总生存时间为25.7月。本研究的平均随访时间为23月，其中12例患者随访时间超过1年，其中10例在治疗12月后KPS评分无下降（KPS=90 8例，KPS=100 2例）。两组患者的中位OS和PFS无统计学差异。患者的1年和2年生存率分别为80.0%和53.3%。最常见的不良事件是轻度皮疹，4名患者出现一过性眼眶肿胀并伴有复视。1名患者出现癫痫发作后的脑水肿，并接受手术治疗。未观察到与BPA或BSH相关的严重毒性反应。肿瘤进展后，7名患者接受手术治疗，5名患者接受化疗，未进行再放疗。

一项Ⅱ期临床研究旨在评估新诊断GBM患者术后接受BNCT、补充放疗（共12次，每次2Gy）联合替莫唑胺的疗效。初步分析共纳入21例患者，中位生存时间为15.6月（95%Cl 12.2-23.9月），优于同机构采用手术治疗、放疗及化疗的患者（中位生存时间10.3月）。BNCT后补充放疗患者的生存时间为23.5月，优于仅接受BNCT患者的14.1月（无统计学差异）。

BNCT治疗复发高级别脑膜瘤

鉴于BNCT在恶性胶质瘤治疗中取得的成果。2005年至2011年，大阪医学院神经外科对20例复发的高级别脑膜瘤患者进行了BNCT治疗。以探索该疗法对高级别脑膜瘤的治疗效果。上述患者在BNCT前均接受EBRT或SRS治疗。治疗方案为：BPA 500mg/kg，第1-6例患者加用5g或2.5g BSH，后因BSH成本高昂，第7-20例患者取消BSH。在中子照射前2小时开始BPA给药（200mg/kg/h），中子照射期间给药速度为100mg/kg/h，利用上述方法可在整个中子照射过程中保持血液中BPA浓度稳定。通过剂量计划系统SERA规划剂量。正常脑组织中子辐射不超过15Gy-Eq（是指与BNCT总辐射剂量等效的X射线剂量）。

图2：高级别脑膜瘤患者接受BNCT前后肿瘤的变化（A-D：间变性脑膜瘤患者，治疗前和治疗后10月；E-H：非典型脑膜瘤患者，治疗前和治疗后6月；I-L：间变性脑膜瘤患者，治疗前和治疗后10月；M-P：间变性脑膜瘤患者，治疗前和治疗后4月）

图3：高级别脑膜瘤患者接受BNCT治疗及确诊后的生存曲线

治疗前肿瘤平均体积52.2cm3（4.3~109cm3），治疗后2月内平均体积缩小64.5%。部分肿瘤在BNCT后体积短暂增大，这往往发生于治疗后1月内，随后肿瘤缩小。这种现象为肿瘤的假性进展。有6例出现全身转移，包括肺、椎骨、锁骨、肝脏和淋巴结。其中4例患者死于转移灶，而非原发于颅内的病变。共7例患者在BNCT照射区域外复发。有3例患者因肿瘤播散，造成顽固性脑积水。3例患者死于局部肿瘤进展，有2例合并症状性放射性坏死。本研究中位随访时间为13个月。确诊后中位生存期45.7月，BNCT后中位生存期14.1月。本研究显示BNCT可较好地控制局部肿瘤进展，并在一定时间内显著缩小肿瘤体积。但患者的生存情况与其他研究难以类比，因为所有患者均接受多次手术或放疗，且对以上治疗无效。另外很多患者死于照射野外的肿瘤复发或全身转移。未来可研究将BNCT用于高级别脑膜瘤的初次放疗或首次复发时的放疗，以期更好地改善患者生存。

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参考资料：

1. S Miyatake et al. Boron Neutron Capture Therapy of Malignant Gliomas. Progress in Neurological Surgery (2018).

2. S Kawabata et al. Boron neutron capture therapy for recurrent high-grade meningiomas. J Neurosurg (2013)

3. S Kawabata et al. Phase II clinical study of boron neutron capture therapy combined with X-ray radiotherapy/temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme—Study design and current status report. Applied Radiation and Isotopes (2013)

4. T Yamamoto et al. Boron neutron capture therapy for newly diagnosed glioblastoma. Radiotherapy and Oncology (2009)

5. S Miyatake et al. Survival benefit of Boron neutron capture therapy for recurrent malignant gliomas. J Neurooncol (2009)

编译：赵赤

审校：张俊平