靶向抑制TRIB3加热“冷”肿瘤——结肠癌免疫治疗新策略

责编｜酶美

结直肠癌是严重威胁全球人类健康的第三大高发肿瘤，手术、化疗、放疗以及靶向疗法是主要的治疗手段。然而，患者一旦出现耐药、转移则使治疗陷入困境。免疫疗法的兴起为结肠癌治疗带来曙光，遗憾的是只有少数微卫星不稳定或错配修复缺陷的结肠癌患者对免疫治疗产生响应，而这部分患者仅占结直肠癌患者总数的15%。CD8+ T细胞浸润匮乏是导致大部分结肠癌患者无法从免疫治疗中获益的重要因素，而造成这种“免疫沙漠”的原因仍是未解之谜。

2022年1月5日，中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室花芳教授团队与中国医学科学院&北京协和医学院肿瘤医院张海增教授团队合作在Science Translational Medicine上作为封面文章发表题为 TRIB3 Reduces CD8+ T Cell Infiltration and Induces Immune Evasion by Repressing the STAT1-CXCL10 Axis in Colorectal Cancer 的研究论文。该研究揭示假性激酶蛋白Tribble 3（TRIB3）是诱导结肠癌免疫逃逸的关键分子，并阐明了TRIB3受高葡萄糖代谢应激发生稳态异常的分子生物学机制。该项工作证实，靶向抑制TRIB3是促使“冷肿瘤升温”的重要策略，为重塑结肠癌免疫微环境、提高结直肠癌免疫治疗敏感性提供了新的思路。

花芳教授长期关注假性激酶蛋白TRIB3的促肿瘤作用，该团队过去的研究工作证实结肠癌中存在TRIB3异常高表达，TRIB3通过上调Wnt/β-catenin信号通路增强肿瘤细胞干性特征，促进结肠癌发生、发展（Gastroenterology，2019）。在本研究中，研究人员发现，敲低结肠癌细胞中TRIB3引起的肿瘤抑制作用在免疫健全小鼠模型中比裸鼠模型中更为显著，提示肿瘤中高表达的TRIB3可能还作用于肿瘤免疫微环境。花芳教授与肿瘤医院结直肠外科张海增主任就此展开了基础与临床的学科交叉合作研究。该团队从肿瘤细胞/免疫细胞共培养体系、皮下移植瘤、结肠癌原位移植瘤、结肠癌自发模型以及结肠癌患者组织样本等多个层次开展深入研究，证实高表达TRIB3的结肠癌细胞会抑制CD8+ T细胞在肿瘤部位的浸润，并降低其杀伤活性。趋化因子是一类介导T细胞募集的重要蛋白，那么TRIB3是否通过影响某种趋化因子的表达而妨碍CD8+ T细胞在肿瘤部位的募集呢？利用CBA法，研究人员对一系列趋化因子进行筛选，最终证实TRIB3通过抑制CXCL10表达，妨碍T细胞迁移。

阐明TRIB3的促免疫逃逸机制后，研究人员并未终止探索的步伐。他们思索如果找到能够降低TRIB3表达的方法，则有望提高结肠癌对免疫检查点阻断疗法的响应。在既往工作中，该团队已经发现高葡萄糖等代谢应激因素可诱导TRIB3表达升高。高糖微环境是造成蛋白乙酰化修饰活跃的代谢因素。从这一现象出发，研究人员证实乙酰转移酶P300可介导TRIB3第240位赖氨酸发生乙酰化修饰，该修饰会妨碍E3泛素连接酶SIAH1对TRIB3第197位赖氨酸的泛素化修饰及其经蛋白酶体途径的降解。这些结果提示，靶向抑制P300的乙酰转移酶活性可能是降低TRIB3表达的有效方法。的确，P300的特异性抑制剂C646不但能降低TRIB3蛋白表达、促进CD8+ T细胞在肿瘤部位的募集；C646与PD-L1或PD-1抗体联用还显著提高了免疫检查点阻断治疗的抗肿瘤效果。

该团队针对TRIB3在结肠癌中开展的这两项研究证实，靶向TRIB3不仅可抑制结肠癌肿瘤细胞干细胞样特性，更可增敏结肠癌对免疫治疗的应答。这提示TRIB3的特异性抑制剂有可能在结肠癌治疗中起到“一石二鸟”的效果，为结直肠癌治疗提供了新的思路和靶点！

流行病学数据显示糖尿病人群罹患结直肠癌的风险显著高于普通人群且预后不佳，但机制并未完全阐明。在本研究中，科研人员还证实兼患糖尿病的结肠癌患者与非糖尿病结肠癌患者相比，肿瘤组织TRIB3表达更高而CD8+ T细胞浸润更少。利用转基因小鼠模型开展的研究发现，组织特异性敲除肠道上皮细胞中TRIB3表达显著增加CD8+ T细胞在肿瘤部位的浸润，并抑制糖尿病小鼠自发结肠癌的发生和进展。这一发现也首次从免疫微环境角度对糖尿病患者结肠癌发病率高且预后差的临床现象提供了全新的机制阐释。

中国医学科学院&北京协和医学院-药物研究所尚爽助理研究员和硕士研究生杨雨薇、陈菲为本文共同第一作者，中国医学科学院&北京协和医学院-药物研究所花芳教授与中国医学科学院&北京协和医学院-肿瘤医院结直肠外科张海增主任为本文的共同通讯作者。

全文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abf0992

制版人：十一

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