生物钟与怀孕

你知道什么是生物钟吗？世界上所有生物都受到了自己体内的生物钟的调控，身体内几乎所有组织都有生物钟基因的表达，在生殖系统也不意外。生物钟对怀孕有什么影响呢？

生物钟与怀孕

生物钟是生物预测时间变化、调整生理稳态，以适应环境变化（光照、温度等）的一种内在机制。早在20世纪前，科学家们就已经通过实验证实了地球上的生物体都受到内源性生物钟的调控。科学家们在人体内发现了“周期基因”，并发现该基因编码的蛋白质在白天降解，晚上不断积累，与自然界24小时的昼夜节律大致相同。

现有研究显示在肝脏、骨骼肌、食管等器官内都有生物钟基因的表达，生殖系统中也不例外。如今，越来越多研究表明生物钟可能参与排卵、胚胎着床、蜕膜化、维持妊娠及流产等一系列过程。

哺乳动物生物钟的调控机制

哺乳动物体内的生物钟是由中枢生物钟和外周生物钟共同组成的。在哺乳动物中，外界光线投射于我们眼睛的视网膜上，通过刺激视网膜上的黑视蛋白，由视网膜将信号传递至大脑中枢，以此来调控生物钟基因的周期性变化。外周生物钟几乎分布于所有组织和器官中，如心、肝、肾等都分布有感知环境信号和生物节律的感受器，一方面它们会接受中枢生物钟信号的调控，另一方面自身也具有特异性生物钟基因的表达，进行自我调控。生物钟有自己的节律，并可以自我调控，并使其节律与24小时的昼夜节律大致一致。

在不同组织、器官中生物钟基因的表达水平也不完全相同，但几乎都呈现出24小时周期性变化规律。

生物钟基因与正常怀孕

在下丘脑-垂体-卵巢轴的调控下，育龄期女性体内的雌激素和孕激素水平会发生周期性变化，使月经规律来潮，卵泡发育，并促使成熟卵泡的排出，若卵子能与精子结合形成受精卵，并在宫腔着床，逐渐分化发育，维持怀孕直至分娩。卵巢、子宫和输卵管等生殖器官都存在生物钟基因，且调控轴上生物钟基因的表达具有节律性。生物钟基因参与了整个怀孕过程，在排卵、受精与胚胎着床这一系列过程中起着重要作用，一旦发生突变，将会影响胚胎种植以及后期的生长发育过程。

Bmal1是一种重要生物钟基因，对维持生殖系统正常的生理功能是不可或缺的。卵巢中Bmal1缺失，可能会破坏卵巢对促性腺激素敏感性的正常节律，进而影响排卵。Bmal1基因功能异常，可能就导致排卵率低、受精卵发育不良以及种植失败，甚至不具有生育能力

生物钟基因与自然流产

自然流产的发生常与胚胎因素和母体因素密切相关。在人类妊娠早期，生物钟基因Bmal1可能会促进绒毛滋养细胞的侵袭和入侵，Bmal1基因的变异与流产之间存在联系。Bmal1基因表达异常可通过异常的蜕膜化和滋养细胞侵袭等途径使得女性发生自然流产的概率更高。

胚胎植入过程需要胚胎与子宫内膜之间协调的相互作用，若胚胎与子宫内膜之间发育不同步将会导致种植失败。生物钟基因在这一过程中同样发挥作用。

目前研究发现，生物钟基因表达的下调会增加流产的风险，但其发病机制不明，有待深入研究，未来可能可以通过某种方法检测生物钟基因的表达来预测流产等不良妊娠事件发生的概率。

生物钟基因与妊娠并发症

1. 妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病是一种妊娠期特有的合并症，与非妊娠状态相比，孕妇体内拮抗胰岛素作用的因子分泌增加，糖代谢水平发生改变，导致孕妇更容易合并妊娠期糖尿病。生物节律紊乱可以通过干扰生物钟基因的表达、加重胰岛素抵抗、胰腺功能障碍、抑制夜间褪黑素的分泌、以及影响进食时间等导致糖耐量受损。

2. 子痫前期：

子痫前期是一种以全身小血管痉挛、内皮损伤及局部缺血为基本病理变化的妊娠特有疾病，它是妊娠期的严重并发症之一，适时终止妊娠是目前唯一有效的治疗措施，妊娠早期母体子宫螺旋动脉滋养层浸润不良，发生胎盘缺血和功能不全，导致后期子痫前期的发生率增高。

研究显示，母体昼夜节律失调可能是子痫前期发病的一个危险因素。研究显示血管周围脂肪组织中的Bmal1基因可以对昼夜血压产生调节作用。子痫前期的发病可能与生物钟基因DNA甲基化改变有关。但孕妇体内生物钟基因与子痫前期发病之间的机制并未明确，进一步阐明两者之间的潜在联系，可以为治疗疾病提供一种新的思路。

随着经济发展、生活质量的提高，人类越来越关注自身内在节律与健康之间的问题，例如：工作压力大与月经失调、肥胖与排卵、轮班制度与妊娠等。目前这方面的研究有限，未来我们需要对生物节律进行更深入的探索，研究生物钟基因与妊娠之间的影响及其作用机制，将其应用于临床诊疗中，现在很多人都处于亚健康状态，希望可以通过调节内在节律来改善身体的健康状况，这对于指导备孕、维持妊娠、改善不良妊娠结局的发生都具有重要意义。

本文作者：

鲁南

博士，主治医师

江苏省人民医院生殖中心

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