胶质瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤，具有高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME），预后较差。环状RNA（circRNA）是一种新发现的内源性非编码RNA，具有高稳定性、丰度和保守性等特点，已被证明在多种肿瘤的病理生理过程和TME重塑中发挥着重要作用。
2022年1月14日，山东大学李刚及薛皓共同通讯在Molecular Cancer（IF=27）在线发表题为“EWSR1-induced circNEIL3 promotes glioma progression and exosome-mediated macrophage immunosuppressive polarization via stabilizing IGF2BP3”的研究论文，该研究进行circRNA测序分析以探索正常和神经胶质瘤组织中的circRNA表达谱。该研究鉴定了 circNEIL3，它可以被 EWS RNA 结合蛋白 1 (EWSR1) 环化，在胶质瘤组织中上调，并与胶质瘤恶性进展呈正相关。在功能上，该研究证实了 circNEIL3 在体外和体内促进了胶质瘤的肿瘤发生和致癌进展。从机制上讲，circNEIL3 通过阻止 HECTD4 介导的泛素化来稳定已知的致癌蛋白 IGF2BP3蛋白。此外，circNEIL3过表达的神经胶质瘤细胞驱动巨噬细胞浸润到肿瘤微环境（TME）中。最后，circNEIL3 被 hnRNPA2B1 包装成外泌体并传递给浸润的肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，使它们能够通过稳定 IGF2BP3 获得免疫抑制特性，进而促进胶质瘤进展。
总之，这项研究工作揭示了 circNEIL3 在促进胶质瘤发生、恶性进展和巨噬细胞肿瘤促进表型极化方面发挥着不可忽视的多方面作用，强调 circNEIL3 是胶质瘤潜在的预后生物标志物和治疗靶点。
胶质瘤是中枢神经系统最常见、最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，预后较差。多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种脑胶质瘤，WHO 分级为 IV 级，恶性程度最高。即使主动手术联合放化疗，胶质瘤的治疗效果仍然很差。因此，阐明胶质瘤进展的分子机制对改善患者预后具有重要意义。
环状 RNA (circRNA) 是一类特殊的非编码 RNA，没有 5' 端帽或 3' 端 poly(A) 尾；相反，它们通过共价键形成环状结构，具有高稳定性、丰度和保守性的特点。越来越多的证据表明，circRNA 在包括神经胶质瘤在内的各种癌症中发挥着关键作用。尽管有大量的 circRNA 似乎能够调节胶质瘤发生，但少数其他的功能仍有待确定。
异常神经胶质瘤相关信号的影响不仅限于癌细胞，而是延伸到与肿瘤微环境 (TME) 相互作用的复杂网络。胶质瘤 TME 的功能和组成受癌细胞内在信号通路和分泌因子的影响。反过来，TME 中的细胞可以通过调节多种肿瘤生物学特性来维持癌症标志，包括细胞增殖、存活、迁移和免疫逃逸。在胶质瘤微环境中，由骨髓来源的巨噬细胞 (BMDMs) 和脑驻留小胶质细胞 (MG) 组成的肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 构成了胶质瘤 TME 中最丰富的细胞群，并已被揭示为胶质瘤发生和恶性进展的关键细胞成分。
文章模式图（图源自Molecular Cancer ）
多项研究表明，源自多泡体 (MVB) 的外泌体 (50–1150 nm) 含有蛋白质、脂质和核酸，例如 miRNA、lncRNA 和 circRNA，可以作为信号载体在胶质瘤细胞和 TME 细胞之间相互作用中发挥多种功能。越来越多的证据表明，circRNA 参与了 TME 的多方面调控。然而，直到现在，关于外泌体中的 circRNA 调节胶质瘤中 TAM 的机制的细节仍然难以捉摸。了解神经胶质瘤和 TAM 之间的这些多方面交流可以为治疗开辟新途径。
在本研究中，通过分析神经胶质瘤组织中 circRNA 的表达谱，鉴定了一个源自 NEIL3 的 circRNA，hsa_circ_0001460，命名为 circNEIL3。受 EWS RNA 结合蛋白 1 (EWSR1) 调节的 circNEIL3 的表达随着胶质瘤分级的增加而增加。在功能上，该研究证实了 circNEIL3 在体外和体内促进了肿瘤发生和神经胶质瘤的进展。
从机制上讲，circNEIL3 通过阻止 HECTD4 介导的泛素化来稳定已知的致癌蛋白 IGF2BP3 蛋白。此外，circNEIL3 过表达的神经胶质瘤细胞通过激活 YAP1 信号传导和分泌 CCL2 和 LOX（它们是强巨噬细胞趋化因子）来驱动巨噬细胞浸润到 TME 中。最后，circNEIL3 可以通过 hnRNPA2B1 包装到外泌体中并传递给浸润性 TAM，从而使它们能够通过稳定 IGF2BP3 获得免疫抑制特性，进而促进胶质瘤进展。因此，该研究数据提供了证据，表明 circNEIL3 可能作为胶质瘤的潜在预后生物标志物和治疗靶点。
参考消息：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01485-6
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