《食品科学》专家约稿：经口给予透明质酸的生理功能及其作用机制研究进展

透明质酸（HA）（图1），俗称玻尿酸，最早由美国哥伦比亚大学教授Meyer和Plamer从牛眼玻璃体中分离得到。自然界中，HA广泛存在于动物的各种组织中，如关节腔、血管、心脏、眼、脑及皮肤等，其由D-葡萄糖醛酸（GlcA）和N-乙酰葡萄糖胺（GlcNAc）通过β-1,3糖苷键相连组成双糖单元结构，然后又通过β-1,4-糖苷键连接形成线性非硫酸化的糖胺聚糖。

HA作为一种医疗辅助剂，在眼科、骨科、皮肤、整形、内镜、烧伤等领域有着广泛的应用。然而，与其他国家相比，我国HA产品的研发和临床使用范围尚为有限。在海外市场中，食品级HA原料已广泛用于各种食饮料及保健品等。2021年1月7日，国家卫生健康委员会（以下简称卫健委）发文，批准透明质酸钠（即玻尿酸）为“新食品原料”，可应用于普通食品添加。

清华大学药学院的王 钊和首都医科大学基础医学院的徐 康等人综述目前已发表的经口给予HA相关代表性研究成果，主要关注HA在体内的吸收、分布和代谢途径，以及HA对于不同组织、器官的作用功效，并结合药理、毒理研究为口服HA产品的开发和应用提供科学依据，同时提高大众对于口服HA的正确认知。

1、经口给予HA的吸收与代谢

有研究表明，鸡梳状细胞来源的MMW-HA（900 kDa）经口给予后80%能够被机体吸收，而后部分HA运转至皮肤、关节等部位。在放射性标记的HMW-HA经口给药实验中，大约90%的HA可以在机体内检测到，主要集中在粪便。使用Caco-2细胞（人克隆结肠腺癌细胞，结构和功能类似于分化的小肠上皮细胞）进行的实验结果显示，分子质量大于等于100 kDa的HA难以被细胞直接吸收，分子质量不超过70 kDa的HA则可以渗透进入肠上皮细胞，更低分子质量的HA（≤5 kDa）还可以通过被动扩散进入细胞内。另外，HA经口给予的吸收效果与相对分子质量有相关性，推测一种或多种蛋白质（HA受体）介导了HA的吸收，且蛋白质与HA的亲和力具有相对分子质量相关性。以上结果提示，根据其分子质量不同，HA经口给予后的吸收部位、吸收方式和进入血液循环的途径都有所不同，而HA的介导转运有待更多的研究阐明。

经口给予HA后，其在体内的滞留时间分别为：胃部2 h、小肠4 h、盲肠24 h（图2）。人造胃液和人造小肠液的体外实验研究结果显示，HA不会被人造胃液或人造小肠液中的酶降解，反而能够在盲肠内容物中被降解为寡糖，且以二糖为主。

2、经口给予HA对皮肤健康的影响

皮肤中的HA由表皮角质细胞和真皮成纤维细胞中的HAS合成，其中真皮中的HA含量高于表皮。在真皮中，HA通过其高保水性和黏性调节水平衡和维持细胞结构。外用HA能够增强皮肤天然防御功能，加速伤口愈合；改善皮肤生理特性，提高皮肤紧致程度，缓解皮肤炎症和皱纹生成；刺激真皮层成纤维细胞，进而促进胶原蛋白合成。近年来，作为面部抗衰除皱的一种方法，局部HA填料在医疗美容手术中得到了广泛的应用，HA注射到真皮层可以长期改善面部皱纹并增强面部软组织，与胶原蛋白相比副作用更小、耐受性更好。

3、经口给予HA对关节的影响

经口给予HA能够有效预防并治疗小鼠骨关节炎，减轻关节红肿症状，改善血清指标，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1、MDA和SOD水平等，且将硫酸氨基葡萄糖作为口服HA佐剂后增效明显。相关研究显示，口服HA能够有效减轻膝关节炎的疼痛；2008—2015年进行的随机、双盲、安慰剂对照实验结果表明，口服HA可用于治疗滑膜炎相关症状，缓解膝关节疼痛、滑膜积液和炎症，提高膝关节力量等。连续8 周口服HA后，关节疼痛患者的疼痛感、僵硬感都有明显缓解。膝关节OA患者服用富含HA的鸡冠提取物后，疼痛明显减轻，并且其还能够抑制球员的软骨降解并促进骨重塑；分子质量为900 kDa的HA能够有效治疗膝盖骨关节炎；膝关节疼痛患者连续3个月口服含鸡冠提取物的酸奶后，肌肉功能改善、滑膜积液减少以及疼痛减轻；而口服HMW-HA（2 500～2800 kDa）也能够减缓慢性关节疼痛。与注射用HA相比，口服HA对于患者的依从性更高、副作用更小，且经济、方便，具有更广阔的应用前景和开发潜力。

4、经口给予HA对于肠道健康的影响

基于HA的纳米颗粒药物以其安全性高、副作用小、效果良好的优势正在逐渐替代IBD的传统治疗药物。HA-胆红素纳米药物（HABN）能够靶向调节结肠炎模型小鼠的肠道屏障功能、菌群稳态以及免疫反应。一方面，HA本身具有免疫调节特性，能够激活巨噬细胞、树突状细胞和调节性T细胞（regulatory T cell，Treg细胞）并减少中性粒细胞和单核细胞数量，诱导抗菌肽表达，发挥抗炎、修复肠道屏障功能的作用；另一方面，以HA为亲水载体，使得疏水性的抗氧化药物（例如胆红素）得以通过口服、吸收进入细胞内发挥作用。研究结果显示，HABN有效抑制了由于葡聚糖硫酸钠所致的结肠组织损伤和免疫细胞浸润，同时，肠道组织中紧密连接蛋白（Claudins、Occludin、ZO-1）表达水平升高、促炎因子和凋亡因子的表达水平降低等。16S rRNA测序结果显示，HABN能够显著提高肠道菌群多样性并改善菌群失调，增加Akkermansia muciniphila、Clostridium XIVα、Lactobacillus等益生菌丰度。

5、经口给予HA对于眼部的影响

干眼病（DED）是一种常见的慢性眼表疾病，特征为泪膜稳态的紊乱，主要表现为泪膜不稳定、高渗、炎症以及神经感觉异常，最终导致眼部不适和视力障碍。DED的基础治疗主要依靠滴加润滑性滴眼剂或增黏剂等。HA作为一种大分子黏多糖，广泛分布于结缔组织、上皮组织和神经组织，已被添加进泪液补充剂用于治疗DED，作为一种局部药剂起到增强润滑的作用，同时还能够促进角膜上皮伤口的愈合。

有研究通过单独使用0.15% HA眼用悬浮液的局部润滑剂（对照组），以及HA局部顺滑剂结合每天240 mg的HA口服（390 kDa）的方式（实验组），比较了两种方案对DED的治疗效果。采用检测眼表疾病指数（OSDI）进行评分，用泪膜破裂时间（TBUT）和角膜荧光素染色（CFS）斑点数来评估口服HA对于治疗DED的效果。结果显示，口服和局部HA联合用药治疗DED的效果显著优于单独HA局部用药，提示口服HA具有协同治疗DED的潜在优势。

6、经口给予HA的安全性研究

在一项双盲的人体实验中，连续12个月、每天口服200 mg HA以及连续8 周、每天口服240 mg HA均未显示出任何副作用；单剂量毒性实验结果显示，HA经口给予的最大半数致死量（LD 50 ）对于小鼠、大鼠、家兔来说分别为2 400、800、1 000 mg/kg，远超日常摄入推荐剂量。重复剂量毒性研究结果显示，1 330 mg/kg连续经口给予90 d并未对家兔产生毒性作用。同时，670 mg/kg的口服剂量也不会对大鼠造成生殖和发育毒性。如表1所示，多个研究均证明口服HA具有较高的安全性。

7、结 语

HA作为一种结构稳定的重复二糖（D-GlcA和GlcNAc）单元线性链状糖胺聚糖，广泛存在于机体细胞表面与细胞间基质中，具有多种生理功能，参与机体的多个生物学过程。HA经口给予后在体内被肠道菌群或酶降解为大小不同的片段，并被运送至不同部位分别发挥功能（图3）。随着年龄的增长，体内HA水平逐渐降低，口服HA有望对机体的HA进行补充，进而调节机体相关功能，促进和维持机体健康。目前，体内、体外实验以及患者双盲实验初步证明，口服HA在维持皮肤健康、修复关节损伤、调节肠道免疫、缓解干眼等方面扮演着重要的角色；同时，其安全性较高，不具有免疫原性、非过敏原，无生殖、发育和遗传毒性，对癌症转移无影响等。

专家介绍

王钊 教授

清华大学药学院

王钊男，医师/药学博士。清华大学药学院教授、博士生导师、药理学研究所主任；清华大学生命科学学院双聘教授。先后在国内外分别获得医学学士学位、医学硕士学位、药学硕士学位和药学博士学位。1996年至1998年受聘于日本国立冈山大学医学院药理学系任职助理教授。1998年作为引进人才从海外回国受聘到清华大学生命科学与工程研究院/生物科学与技术系（现生命科学学院）工作，2003年参与筹建并加入清华大学医学院工作，2015年转入新成立的清华大学药学院工作至今。期间在美国西奈山医学院小儿免疫学系和哈佛医学院遗传学系做访问教授。多年来兼任日本国立岡山大学的海外特聘教授。曾参与创建多家生物医药相关企业，并在医药领域的上市公司任董事会监事、独立董事多年。

王钊教授曾任清华大学科研院院长助理。兼任清华大学天津高端装备研究院生物与医药装备研究所所长。主要研究方向为衰老生物学和药理学，尤其是衰老的分子细胞药理学以及药物干预衰老的机制研究，以及神经和代谢药理学以及中药现代化研究。主持（过）国家科技重大专项、国家重点研发计划、973、863、国家自然科学基金（包括重点项目）、教育部博士点基金等多个科研项目，发表学术论文近200 篇，其中SCI收录论文150余篇。教授本科生和研究生多门课程，如分子生物学、细胞凋亡的机制、生物药学工程前沿、药理学、衰老生物学等。为北京市人民政府特约监察员。（曾）任Pharmazie编委、Journal of Pharmacological Sciences编委、Scientific Reports编辑、Food Science and Human Wellness副主编、Journal of Future Foods编委、Journal of Physiology Studies副主编、《食品科学》编委等，出版学术论著/译著多部，如Aging and Aging-Related Diseases: Mechanisms and Interventions、《生物衰老：研究方法与实验方案》、《衰老生物学》、《长寿密码：来自科学前沿的健康长寿秘诀》等。王钊教授在衰老的机制研究、抗衰老策略和健康老龄化及养老方面都有着广阔的视野和深厚的造诣，尤其是在机体与脏器衰老、脑衰老/老年认知障碍（痴呆）、骨衰老/骨质疏松以及老年代谢紊乱等方面有深入研究并发表了相关科学研究论文，连续十多年为国家973衰老项目的课题负责人（衰老的药物干预），并曾多次在国际相关学术会议上交流，在国家顶级的香山科学会议上讨论国家对衰老研究应有的认识和对策等，为国民健康和医疗及养老提供参考意见。

王钊教授独家专访

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本文《经口给予透明质酸的生理功能及其作用机制研究进展》来源于《食品科学》2021年42卷23期1-10页，作者：王钊，徐康，王方，郭彦南。DOI:10.7506/spkx1002-6630-20210729-347。点击下方阅读原文即可查看文章相关信息。

修改/编辑：袁艺；责任编辑：张睿梅

图片来源于文章原文及摄图网

为进一步促进动物源食品科学的发展，带动产业的技术创新，更好的保障人类身体健康和提高生活品质，北京食品科学研究院和中国食品杂志社在宁波和西宁成功召开前两届“动物源食品科学与人类健康国际研讨会”的基础上，将与郑州轻工业大学、河南农业大学、河南工业大学、河南科技学院、许昌学院于2022年5月7-8日在河南郑州共同举办“2022年动物源食品科学与人类健康国际研讨会”。欢迎相关专家、学者、企业家参加此次国际研讨会。