郑大一附院生物细胞治疗中心张毅教授：三十年的耕耘与守望

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2020 年底，清华大学陈晓媛研究员团队和吴一龙教授合作在 Nature Reviews Drug Discovery 杂志（ IF=64.797 ）上发表了一篇题为《 Trends inoncology drug innovation in China 》的文章，对中国肿瘤药物研发创新趋势进行了分析。 分析显示，中国药企的研发重点已从仿制药转向创新药，虽然大多数是已有类似上市产品的 me-too 药，但 first-in-class 的候选药物也正在涌现。

图 | 学术界、产业界或跨界合作开发的自主研发抗癌药物。FiC= first-in-class；IM=免疫调节剂。

而在中国的first-in-class产品管线中，细胞疗法尤为突出，在224个FiC肿瘤免疫（IO）药物中占67％（150个），且占据了FiC药物的Top 10靶标（例如BCMA、CD22、CD123和GPC3）中的主导地位。这反映了就在研数量而言，我国在全球细胞疗法领域的优势，仅次于美国位列第二。

数字的背后，是无数科研工作者、临床工作者、药企研发人员等的共同努力。

来自郑州大学第一附属医院的张毅教授，就是其中的一位。

从80年代末，在国内研究淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法、90年代研究细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）疗法；后来在国外学习工作10余年，辗转比利时鲁汶大学、Ludwig癌症研究所、美国芝加哥大学、南卡医科大学等国际著名的肿瘤免疫治疗研究平台，针对不同类型免疫细胞的治疗机制和应用策略开展研究；2010年回到母校，在郑州大学第一附属医院组建了生物细胞治疗中心，张毅教授一直带领团队致力于肿瘤免疫治疗领域的基础研究和临床转化工作。

近日，医药魔方Med有幸邀请到张教授围绕细胞免疫疗法的临床应用前景发表观点，他告诉记者：“2021年是我国CAR-T商业化元年，但这也仅仅是开始。未来需要科学家、企业家和临床专家团队的共同努力与协作，找到更特异的靶点、更具针对性的细胞改造策略、更有效的治疗方案，更敏感的生物标志物，再努力把成本降下来，把价格降下来。”

“路还很长，但是这条路肯定是走对了。”

张毅，二级教授、博士生导师，河南省特聘教授；郑州大学第一附属医院生物细胞治疗中心主任/科研处副处长、郑州大学医学科学院学术副院长。从事肿瘤免疫治疗基础研究和临床转化应用三十多年；比利时鲁汶大学获肿瘤免疫学博士、Ludwig癌症研究所博士后、芝加哥大学研究型助理教授和南卡医科大学助理教授。省部共建食管癌国家重点实验室副主任，河南省肿瘤免疫与生物治疗重点实验室和河南省肿瘤免疫治疗工程研究中心主任。2015年以来承担肿瘤免疫治疗相关临床试验研究38项。主持过美国癌症研究所、美国癌症协会和美国NIH等基金项目。回国后带领团队承担了国家自然科学基金项目35项以及国家重点研发计划重点专项3项；发表文章300余篇，其中在SCI期刊发表论文206篇。担任J Hematol Oncol , Biomarker Reserach，Front. Cell Dev. Biol.，Asia Pac J Clin Nutr.，Cancer Control, Front Oncol.等英文杂志和10余种中文核心期刊编委。申报国家肿瘤治疗相关专利20多项，授权8项，转化3项。以第一完成人率领团队获得河南省自然科学一等奖、中国抗癌协会科技二等奖以及中国侨界贡献奖。中国细胞治疗质量管理和研究专委会常务副主任委员、中国研究型医院生物治疗学分会副主任委员、CSCO免疫治疗专委会委员、河南省抗癌协会和河南省免疫学会生物治疗专业委员会主任委员等。

以下是张毅教授的自述：

“很多人问我，有没有120万一针的药？”

现在流行的各种细胞治疗，我们中心基本上都在临床实践中应用过。最早的LAK细胞疗法、CIK细胞、DC疫苗、细胞毒性T细胞（CTL）疗法、细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）疗法，以及现在火热的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，包括双靶点CAR-T、通用型CAR-T等等。

在我看来，不同类型的细胞具有不同特点及适合其应用的独特场景；对于临床研究者而言，如何利用这些细胞，在什么情况下应用什么样的细胞治疗方案，达到临床治疗效果的最优化，才是问题的关键。

细胞本身没有错，关键还看怎么用

虽然现在大家都集中在利用基因改造的T细胞如CAR-T细胞、TCR-T细胞等做临床有效性验证，但这些处于视角焦点的特异性细胞治疗技术并不能完全代替非特异性细胞免疫治疗手段，现在也有临床研究证实了NK细胞、NKT细胞以及gδT细胞在肿瘤治疗中的独特作用。因此，未来更多免疫细胞类型和不同基因修饰免疫细胞类型在临床中的应用是值得期待的。

话说回来，自从去年两款针对B细胞淋巴瘤的CAR-T产品先后在我国获批上市，个人切身的感受是——细胞疗法确实给整个肿瘤免疫治疗行业带来了革命性的变化。

现在每次坐门诊特别是国际医疗部门诊，很多患者奔着CAR-T细胞治疗技术而来：“有没有120万的药？能不能治我的病？听说一针打下去，就能清除掉所有肿瘤细胞，是真的吗？”

肿瘤患者和家属这种迫切的心情可以理解，但对普通大众而言，他们却忽视了很多重要问题：比如目前这种细胞药品的适应症是什么？是不是所有的肿瘤都适用？有效率有多少？复发率又有多高？不良反应的发生率和严重程度怎样？....

无论如何，大量患者真实存在对有效细胞治疗技术的需求，这些来自临床一线的迫切需求给行业发展带来巨大的动力；反过来说，免疫治疗领域的重要突破也为行业带来前所未有的希望和光明。

今天一个上午，我在办公室就接到六个肿瘤患者或家属打来电话咨询细胞治疗临床研究的情况，大多表示了参加肿瘤免疫治疗临床试验的迫切意愿。

目前，免疫细胞疗法也不单在血液肿瘤中实现重要突破进展，从最新的临床试验结果显示，实体瘤的应用方面也取得了一定的成效，为肿瘤患者带来了希望的曙光，也为我们带来了前行的动力，尽管还有很多问题需要逐步解决。

“不同出发点，如何殊途同归？”

与大分子、小分子及传统化药相比，细胞治疗产品的特殊之处在于，它是一类个体化定制的产品，跟医疗机构几乎完全绑定。

因此也就不难理解，要想研发一款真正意义上有效、安全的CAR-T产品，需要基础科学家、临床专家和药企研发人员的共同努力。

那么，不同临床研究发起方开展研究的侧重点都有哪些区别？

从企业的角度，肯定是以商业价值为主导。这是无可厚非的，公司需要考虑产品未来能不能走向商业化，长期来说能不能带来利润。

从科研院所的角度，更多的是从作用机制上来探讨，研究细胞发挥治疗作用的机制、细胞改造/重塑的创新方法、新的细胞亚型的鉴定和功能发掘等。科学界更强调概念创新、疾病创新，也就是强调new idea带来的价值空间。

举个例子，很多企业还在做CD19 CAR-T这类产品，目前其机制清楚，临床效果也明确，目前最重要是尽快商业化的问题；从科学家的角度，这个方向创新性的空间就相对小一些。

从临床医生的角度，主要考虑的则是探讨这些细胞治疗手段的临床效果和副作用等临床相关问题，根据患者的一手临床资料进行分析，获取与治疗效果相关联的科学信息，反过来提供给科研人员和企业，为现有治疗方案临床效果的的进一步提升提供科学依据。

比如说：病人复发了，为什么？有些病人看到非常好的效果；有些病人初期有效、后期复发；还有些病人根本就没有起效，又是为什么？

比如我们中心在前期治疗失败的一些实体瘤患者中观察到，CAR-T细胞回输以后，诱导肿瘤组织发生干性改变的现象，这实际上是肿瘤逃逸、转移的一个关键因素。那么，针对这种干性改变，能不能通过改造细胞进行优化呢？我们团队在细胞升级改造方面已经初步取得成功，也有一项临床试验正在开展之中。类似的来自临床实践反馈的免疫细胞优化改造策略在我们中心还有很多，期待我们团队的这些努力能为肿瘤免疫治疗疗效的进一步改善提供帮助。

总而言之，企业也好，基础科学家也好，临床科学家也好，尽管侧重点不一样，但致力于提高细胞治疗产品疗效、同时减少副作用，是所有人共同的目标。

“路还很长，但肯定是走对了”

尽管肿瘤免疫治疗的前景非常广阔，但针对实体瘤免疫细胞疗法的研发仍有很长的路要走。整体而言，效果是有，但与血液肿瘤的突破性疗效相比，差距巨大。

这是大家非常关注的热点问题，在此也分享几点个人看法：

首先是靶点问题，这是最容易被关注到的。目前在实体瘤方面还没有发现一个靶点，像CD19这么优秀，达到在B细胞恶性肿瘤中的治疗效果。

第二是实体瘤的屏障问题，导致免疫细胞不能很好的浸润到实体肿瘤内部。细胞疗法无论CAR-T也好，TCR-T也罢，都需要免疫细胞和肿瘤细胞接触以后才能发挥作用。

第三是肿瘤免疫微环境问题，免疫细胞即便进入肿瘤组织，但肿瘤免疫抑制微环境也会释放大量抑制性细胞因子或者招募更多的免疫抑制细胞，共同抵抗免疫杀伤细胞对它的攻击。另外，在这种环境中，即使发挥了一定的作用，免疫细胞还面临能否存活下来的考验。一旦发生免疫细胞耗竭或功能低下，肿瘤就会死灰复燃。

此外，过去大家非常关注肿瘤组织内的微环境，但近年来科学家发现，肿瘤患者整体的免疫抑制状态也是导致免疫细胞效果不佳的重要因素。

现在针对这些制约疗效相关因素的策略非常多，我们中心就和多家单位合作开展了多项、涉及多个瘤种的针对实体肿瘤的临床研究，很多患者申请参加。虽然部分晚期肿瘤患者取得了较好的效果，但整体有效率和CAR-T细胞在血液肿瘤中的效果相比还比较低，而且不同病人的临床反应差异较大。

这就又回到先前讨论的问题，我们需要开展大量的分析研究，探讨这些临床现象背后的科学机制，并针对这种机制进行新的改造策略，一步一步逐渐提高CAR-T细胞或其他免疫细胞在实体瘤中应用的效果。

开展一项临床试验，不单需要企业家们提供足够的资金支持；更需要很多科学家的科学思维；治疗过程中发生的一些新的临床现象和困惑，又需要临床科学家提出问题。那发现了问题，怎么解决问题？需要临床医师、企业和科学家们的共同努力解决，并对免疫细胞改造以及治疗策略等再认识，提出新的方案，这是一个科学的过程。

道路是曲折的，前途是光明的

有人说，2021年是中国CAR-T细胞商业化元年，但这也仅仅是开始。期待在不久的将来，双靶点CAR、通用型CAR等新兴疗法在血液肿瘤中的应用更加成熟，走向市场。乐观一点的话，我相信3-5年内会有针对实体瘤的细胞治疗的突破进展。

路还很长，但是这条路肯定是走对了。

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