谭跃球/林戈合作发现导致弱畸形精子症的新基因DNHD1

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近年来，不孕不育已成为一个全球性的生殖健康问题，影响了10-15%试图怀孕的夫妇。男性因素约占所有不孕症病例的一半，主要表现为无精子症、少精子症、弱精子症、畸形精子症，或上述情况的组合。弱畸形精子症，定义为精子活力下降和精子形态异常，约占男性不育症病例的19%。已有的研究提示，很大一部分伴有精子鞭毛缺陷的弱畸形精子症与遗传因素有关，已有一些基因导致弱畸形精子症，如纤毛和鞭毛相关蛋白 （CFAP） 基因、动力蛋白轴突重链 （DNAH） 家族成员基因以及其他基因，如 USP26 （MIN：300309）、WDR19 （MIN：609151） 和 DZIP1 （MIN：608761）等，但大多数的弱畸形精子症仍病因不明，如何发现并解析导致弱畸形精子症的新基因，对于这类患者进行精准的病因学诊断及相应的生殖干预至关重要。

2021年12月20日， The American Journal of Human Genetics在线发表了来自中南大学谭跃球教授与林戈教授、安徽医科大学曹云霞教授、厦门大学沙艳伟副教授等团队组成的多中心合作的研究论文 Biallelic Variants in DNHD1 Cause Flagellar Axoneme Defects and Asthenoteratozoospermia in Humans and Mice 。该研究通过全外显子测序结合基因编辑的小鼠模型，揭示了弱畸形精子症的新致病基因DNHD1。

该研究通过全外显子测序技术结合高效的生物信息学分析方法对来自对来自中信湘雅生殖与遗传专科医院、安徽医科大学第一附属医院和厦门大学附属妇女儿童医院的497例弱畸形精子症进行了基因检测和遗传学分析。发现来自不同家系的8例 (1.6%) 弱畸形精子症患者携带有DNHD1基因的双等位突变，进一步的功能预测分析表明这些突变位点都具有较强的致病性。精子形态学分析发现，DNHD1缺陷患者的精子尾部显示DNHD1定位缺失并呈现尾部鞭毛的多种畸形以及超微结构的异常（图1A-D）。此外，Dnhd1基因缺陷的雄性小鼠同样表现出不育、精子活力降低、形态及运动方式异常的表型特征。由此可见，DNHD1是导致弱畸形精子症相关男性不育的新基因。

图1 DNHD1缺陷患者的精子表型

现阶段，对于弱畸形精子症这一类疾病的治疗仍大多依赖于卵胞浆内单精子注射技术（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）。该研究基于构建的基因编辑小鼠模型进行大样本量的胚胎统计，发现经ICSI干预后Dnhd1基因敲除雄性小鼠可以获得与野生型小鼠近乎相同的2细胞率和囊胚率。病人数据也与小鼠模型一致，该研究发现的携带DNHD1突变的7个患者在接受了ICSI干预治疗后有4例获得了良好的妊娠结局。因此，DNHD1基因变异导致的弱畸精子症可以通过ICSI辅助生殖技术进行干预和治疗。

基于上述结果，该研究提出了DNHD1双等位基因突变导致弱畸精子症分子机制的工作模型，即通过破坏精子鞭毛轴丝和线粒体鞘的组装，从而导致男性不育（图2）。该研究成果的取得将为弱畸精子症的遗传咨询、分子诊断和临床治疗提供重要依据。

图2 DNHD1缺陷导致弱畸形精子症分子机制的工作模型

中南大学谭跃球教授和林戈教授为该论文的共同通讯作者，中南大学谭琛和蒙岚岚博士、安徽医科大学贺小进教授、吕明荣副教授和汤冬冬博士、厦门大学沙艳伟副教授为该论文的共同第一作者，本研究还得到了复旦大学张锋教授的大力帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.11.022

制版人：十一

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