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肿瘤中的免疫细胞对于消除癌细胞发挥着重要作用。这些从血液中进入肿瘤的T细胞也被称作肿瘤浸润T细胞，它们起到了识别或清除癌细胞的作用。其中， CD8+ T细胞中的细胞毒性T细胞是杀伤癌细胞的最主要细胞类群。但在癌症发展的进程中，往往会出现T细胞功能失调，即“T细胞耗竭”的现象。
因此，如何避免T细胞耗竭、使之继续发挥作用，成为抗癌疗法开发的重要方向。最近备受关注的免疫检查点阻断疗法，就是通过调节肿瘤浸润T细胞，避免T细胞耗竭。但在临床应用中，人们也发现，这类疗法在不同类型癌症中的治疗效果有着巨大的差异。
由此推测，在不同类型的癌症中，肿瘤微环境的差异对T细胞的状态起到了不同的影响，并进一步导致免疫检查点阻断疗法的效果各有差异。因此，为了提升该疗法的效果，科学家需要系统地了解在不同类型的癌症中，肿瘤微环境对T细胞分化和功能等方面产生的影响。
图片来源：123RF
在此之前，利用单细胞转录组测序等手段，北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授团队已经对肝癌、非小细胞肺癌和结直肠癌这三类癌症进行了T细胞单细胞水平的研究。为了更好地了解肿瘤浸润T细胞的全貌、揭示不同癌症之间的共性和差异，研究团队决定大幅扩展研究对象。
在发表于《科学》的最新研究中，张泽民教授团队联合北京大学肿瘤医院季加孚、步召德课题组以及北京大学第三医院，构建了涵盖了21种癌症的单细胞水平泛癌症T细胞图谱。
在这张T细胞图谱中，研究团队识别出17个 CD8+ T细胞类群和24个 CD4+ T细胞类群，这两类T细胞与癌症的发展与治疗密切相关。
对于起杀伤作用的主要细胞类群——CD8+ T细胞，研究团队发现了两条常见于多种癌症的T细胞耗竭途径：通过效应记忆T细胞或组织驻留记忆T细胞向耗竭状态转变。此外，他们还找到了一些只在少数种类的癌症中存在的可能途径。
▲研究构建了涵盖21种癌症的单细胞水平泛癌症T细胞图谱（图片来源：参考资料[1]）
此外，该研究还发现了一些耗竭相关的转录因子在多数癌症类型的耗竭T细胞中都有高表达，例如TOX和PRDM1；但另一些转录因子，如SOX4和FOXP3的表达则体现出了明显的癌症类型偏向性。
该图谱中的信息，也为对癌症患者的临床治疗提供了参考。根据肿瘤浸润T细胞的组成，研究团队将癌症患者分为两大类：末期耗竭CD8+ T细胞占比高；组织驻留记忆CD8+ T细胞占比高。其中，后一组整体的预后情况更好。
▲T细胞单细胞图谱的研究框架和主要发现（图片来源：参考资料[1]）
因此，这项研究基于单细胞的泛癌T细胞研究，加深了人们对肿瘤浸润T细胞的理解，也为开发新的癌症免疫疗法、实现更有效的病人分层提供了指导。
北京大学前沿交叉学科研究院博士毕业生郑良涛、生命科学学院博士生秦世尚、前沿交叉学科研究院博士后司雯为该论文的并列第一作者，北京大学BIOPIC和生命科学学院张泽民教授、北京大学肿瘤医院季加孚教授和步召德教授、百奥智汇胡学达博士为该论文的共同通讯作者。
参考资料：
[1] Liangtao Zheng et al., Pan-cancer single-cell landscape of tumor-infiltrating T cells. Science (2021), https://www.science.org/doi/10.1126/science.abe6474
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