胰路创新，赢领百年

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胰岛素治疗奠定糖尿病管理基石！

自1921年胰岛素问世以来，胰岛素补充或替代治疗一直是糖尿病 （DM） 患者治疗的基石。2021年12月18日，“胰岛素对话暨胰岛素百年庆典”成功举行。多位内分泌领域大咖齐聚，从胰岛素历史与未来、胰岛素治疗策略、多维度血糖管理等多方面展开分享，带来了一场精彩的学术盛宴。

图 会议现场

*照片顺序仅按出场时间排序

胰岛素的发现与创新之路

全球约有4.63亿糖尿病患者，3.74亿糖耐量受损患者，420万患者死于糖尿病及其并发症[1]，优化糖尿病管理任重而道远。

2021年联合国糖尿病日的主题为“人人享有糖尿病健康管理”，胰岛素则为糖尿病患者的健康管理带来了有意义的改变！中日友好医院杨文英教授从胰岛素的传奇发现开始，回顾了胰岛素百年来的发展并展望了胰岛素的未来。

1921年胰岛素发现、1922年胰岛素首次应用于临床，为糖尿病患者治疗带来了划时代的改变。随着科学家对胰岛素认识的深入以及重组基因技术的发展，生物合成人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素分子结构一致，大大降低了免疫原性，减少了局部及全身过敏反应及其他副作用[2]。

胰岛素的研发一直以模拟生理胰岛素的分泌为目标，胰岛素类似物研发策略有以下几种：通过改变胰岛素制剂的等电点，形成皮下微沉淀[3]；通过提高胰岛素制剂的浓度，缩小皮下贮库的表面积[4-5]或添加脂肪酸侧链[6-7]，延长胰岛素的作用时间。地特胰岛素作为第一个添加脂肪酸侧链的基础胰岛素类似物，皮下注射后形成可溶性多六聚体长链，与白蛋白可逆性结合，发挥延长作用的机制，同时在制剂中维持可溶、稳定的双六聚体结构独立存在 [8-10] 。

德谷胰岛素“更平”、“更稳”的特点，产生了更多的临床获益及研发方向，联合治疗药物如德谷门冬双胰岛素以及德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，皮下注射后均可独立发挥作用。近20年间，中国上市多种胰岛素类似物，为促进中国糖尿病患者的健康管理带来了有意义的改变。科学家仍在不断探索并研发各种新型胰岛素制剂，如胰岛素周制剂、超速效胰岛素类似物、葡萄糖反应性胰岛素、肝选择性胰岛素以及口服胰岛素等，未来将满足患者更多治疗需求。

回归降糖本质，

糖尿病降糖治疗新策略

糖化血红蛋白 （HbA1c） 是糖尿病诊断和血糖控制的“金标准”，《中国2型糖尿病防治指南 （2020年版） 》 （以下简称《2020版CDS指南》） 更新了糖尿病诊断标准，并推荐个体化血糖控制目标[11]。南京鼓楼医院朱大龙教授分析了《2020版CDS指南》关于胰岛素治疗策略的更新。首先《2020版CDS指南》调整了高血糖治疗路径，二甲双胍治疗血糖不达标即可起始胰岛素治疗；如患者HbA1c距离目标值较大则选择降糖作用较强的药物，如胰岛素。其次《2020版CDS指南》新增可选择的胰岛素制剂种类，完善胰岛素制剂特点及适用人群描述，如：德谷门冬双胰岛素可作为胰岛素起始治疗的可选药物；地特胰岛素可用于妊娠期高血糖患者。且《2020版CDS指南》指导胰岛素精细化使用，增加基础胰岛素高剂量起始及最大剂量推荐；增加胰岛素强化治疗推荐；增加“住院糖尿病患者的管理”、“胰岛素泵”等部分的内容。

新指标、新药物、早干预、

降餐后，多维血糖管理助力全面达标

《2020版CDS指南》指出血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分，有助于反映降糖治疗效果并指导治疗方案的调整，将葡萄糖目标范围内时间 （TIR） 纳入血糖控制目标，用于评估血糖管理[11]。中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授指出TIR、葡萄糖高于目标范围时间 （TAR） 、葡萄糖低于目标范围时间 （TBR） 可助力优化血糖管理。研究表明TIR与糖尿病微血管并发症、大血管并发症及死亡风险密切相关[12]；TBR与糖尿病相关不良预后密切相关[13]。《TIR国际共识》推荐大多数糖尿病患者TIR应＞70%、TBR应＜4%[14]。生活方式干预、患者教育、持续葡萄糖监测及新型基础胰岛素类似物可改善TIR、TAR及TBR。研究表明， 德谷胰岛素较甘精胰岛素 TIR 及 TBR 更优 [15] 。

对于全球首个可溶性双胰岛素类似物德谷门冬双胰岛素的临床应用，中国人民解放军总医院李春霖教授做出了详细分享。李春霖教授结合临床经验补充，当患者有一餐餐后血糖高，可以使用双胰岛素每日一针方案治疗；当患者同时有两餐餐后血糖高，可以使用双胰岛素每日两针方案治疗，剂量调整也十分方便，在口服降糖药或基础胰岛素控制不佳的老年患者中，也可以根据患者需求使用德谷门冬双胰岛素。

北京大学人民医院纪立农教授指出，2型糖尿病 （T2DM） 的发病机制非常复杂，涉及全身多个器官和组织，但围绕着T2DM的核心是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍[16,17]。基于T2DM发病机制，建议进行以患者为中心的个体化联合治疗，基础胰岛素和GLP-1RA互为补充[18]。从临床角度而言，通过基础胰岛素和GLP-1RA联合治疗，如新获批的德谷胰岛素利拉鲁肽注射液，期望增强疗效同时减少不良反应[19]。纪立农教授补充，在国外指南推荐的糖尿病治疗路径中，此类药物的起始时机与GLP-1RA相同，对血糖水平较高的患者，可作为首选的注射治疗方案。

生活方式干预也不可忽视，中国医学科学院阜外医院李光伟教授指出糖尿病井喷是经济蓬勃发展的“坏产物”。大庆研究中，通过23年随访发现，糖尿病患者全因死亡率超过50%，其中一半是心血管死亡。即使是糖尿病前期患者，随访30年死亡率也可达50%。经过对糖尿病前期患者进行干预，随访6年发现，生活方式干预可显著降低糖尿病患病率，随访30年则发现干预组患者心血管死亡率较非干预组低1/3。因此糖尿病需尽早干预，越早越好，通过生活方式干预、使用具有心血管获益的药物进行干预均是有力手段。

上海交通大学医学院附属新华医院苏青教授在会上就胰岛素治疗情况及方案选择做出精彩分享。我国T2DM面临治疗惰性发生率高的问题，胰岛素起始治疗晚是临床惰性的重要组成部分。通常临床起始胰岛素治疗使用基础胰岛素，但治疗后血糖达标率约40%，同时会存在餐后血糖控制不佳的状况，因此预混胰岛素可为中国患者提供更适合的方案。

总结：

回顾胰岛素的发展历史，不断创新的胰岛素制剂让糖尿病治疗有了更多的可能。 新技术、新指南及新指标的引入，也让我们能够优化糖尿病患者的血糖管理，有效控糖的同时降低不良反应事件风险。 以传奇为起点的胰岛素，百年来改变了无数糖尿病患者的命运，开启了蛋白质测序、基因工程药物的时代。 胰路创新，引领百年。 让我们向百年长河中的每位内分泌领域的医学工作者致敬！ 同时也在胰岛素创新与发展的路上，共同期待下一个百年！

参考文献：

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[2]母义明,等.药品评价.2014;11(15):8-10.

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[4]Ghosh,S.World J Diabetes.2020.11(4):100-114.

[5]Hirsch IB,et al.Endocr Rev.2020 Oct 1;41(5):733-755.

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[7]Kurtzhals P,et al.J Pharm Sci.1997 Dec;86(12):1365-8.

[8]Heise T,et al.Expert Opin Drug Metab Toxicol.2015;11:1193–201.

[9]Clements JN,et al.Clin Pharmacokinet.2017 May;56(5):449-458.

[10]Heise T,et al.J Diabetes Sci Technol.2018;12(2):356-363.

[11]中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2021,13(4):315-40.

[12]李雯,等.中国糖尿病杂志.2021;29(2):141-144

[13]International Hypoglycaemia Study Group.Diabetes Care.2017 Jan;40(1):155-157.

[14]Battelino T,et al.Diabetes Care.2019 Aug;42(8):1593-1603.

[15]Goldenberg RM,et al.Diabetes Obes Metab.2021;10.1111/dom.14504

[16]Defronzo RA.Diabetes.2009 Apr;58(4):773-95.

[17]Defronzo RA,et al.Nat Rev Dis Primers.2015 Jul 23;1:15019.

[18]Veelen A,et al.Mol Metab.2020 Dec 30;101158.

[19]Blonde L,et al.Curr Med Res Opin.2019 May;35(5):793-804.

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