中枢神经系统疾病的男女差异与药物研发

撰文 | 漓

“男女有别”不仅体现在身体构造上，在不同疾病的罹患率上，男女也存在有区别。以中枢神经系统为例，女性比男性更容易受到阿尔茨海默病、重度抑郁症 、脑膜瘤、疼痛、偏头痛、恐慌症、多发性硬化症等疾病的影响；另一方面，女性受帕金森病、注意力缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍等疾病的影响往往低于男性。不仅如此，在症状程度、发病过程、药物反应等方面，男女之间也存在有差异。这一差异背后的机制是复杂的，有种解释是性激素在其中发挥了一定的影响，另外还包括男女在应对各种社会压力的承受程度不同等。

中枢神经系统的“男女有别”

以阿尔茨海默症为例，女性患阿尔茨海默症的终生风险要高于男性，事实上，欧洲三分之二的阿尔茨海默症患者是女性。有一种观点认为，这种差异部分与选择性生存有关，即男性往往死于心血管疾病，而女性则活到老年，尽管女性也会有心血管疾病。另外还有大量证据表明，遗传和生活方式可以与性别相互作用，从而影响患阿尔茨海默症的风险。有研究揭示女性在育龄期间和更年期的荷尔蒙波动，是女性罹患阿尔茨海默症的潜在风险因素。有趣的是，还有一些证据表明，在阿尔茨海默症的轻度认知障碍阶段，女性比男性表现出更快的认知能力下降和脑部萎缩率。

另外，女性在一些与疼痛相关的疾病（如偏头痛）的患病率要高于男性。虽然根本原因尚不清楚，但猜测有可能生物或心理因素起到了一定的作用。有研究表明，与男性相比，女性对实验性电、压力和热刺激的痛阈和耐受性较低。此外，女性对疼痛等的敏感性也会因雌二醇和孕酮状态不同而表现出差异。

在情绪性疾病和焦虑症中也存在“男女有别”。女性患重度抑郁症的几率大约是男性的两倍。此外，患有抑郁症的女性症状更严重，并且比男性更有可能经历“非典型”抑郁症以及共病焦虑症。另外，其它诸如恐慌症、广场恐怖症、特定恐惧症、社交焦虑症和广泛性焦虑症等焦虑症在女性中也更为普遍。这其中，女性独特的遗传因素、荷尔蒙波动等产生了一定的影响。上述这些疾病的发生、恶化、复发等也会受到女性青春期、孕期和更年期的荷尔蒙变化的影响。

对药物研发的影响

传统上，雌性动物的临床前研究相对较少，因为人们错误地认为它们更复杂，这一复杂性或许与雌性动物的发情周期相关。

在中枢神经系统疾病领域，有研究表明，雄性和雌性动物在行为、生理和分子水平上对同一压力源的反应不同，并且在啮齿动物抑郁模型中还发现了性别差异。例如，临床前研究显示下丘脑-垂体-肾上腺 (hypothalamus–pituitary–adrenal，HPA) 轴存在性别差异，雌性啮齿动物的抑郁样行为反应似乎比雄性啮齿动物更少依赖于皮质酮。值得注意的是，HPA轴相关配体在雄性啮齿动物中得到了成功测试，但是之后在涉及全部或主要是女性患者的临床试验中则失败了。

另外，还有几种动物模型揭示出疼痛反应的男女差异。在完全弗氏佐剂诱发的疼痛模型中，与雄性大鼠、切除卵巢的雌性大鼠和处于发情期的雌性大鼠相比，发情前期的雌性大鼠对痛觉表现出更高的敏感性。同样，在福尔马林诱发的疼痛模型中，与雄性大鼠相比，雌性大鼠的痛觉反应更为明显。

因此，现在建议临床前研究应从混合性别队列开始，并检查性别差异相关数据。如果没有明显的性别差异，进行混合性别临床试验是合理的。如果数据表明存在性别差异，那么在临床前和临床中研究每个性别的队列可能更加合适。

对药物反应的影响

男性和女性的药物药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 也可能不同。例如，有研究揭示性激素可能会影响抗抑郁药的PK/PD特性。事实上，与男性相比，女性对丙咪嗪等三环类抗抑郁药的反应更差，而对舍曲林或西酞普兰等选择性血清素再摄取抑制剂的反应更好。因此，在这种情况下获得男女的PK/PD数据，根据性别设计剂量或许更重要。

PK/PD的男女差异也可能与两性的药物不良反应不同有关。在某些情况下，可以根据上市后数据考虑采取更改说明书以针对不同性别等措施。另外，也需要考虑药物互作方面的男女差异，毕竟有时候会同时服用多种药物。

对临床试验的影响

如果药物确实存在有“男女有别”，那么在临床试验设计中也应道考虑到两性因素，例如对患者进行性别分层、入组标准或诊断标准中做到男女区分、设计充分代表男性/女性的临床试验等。

目前，机器学习等方法可以在研究临床试验中的性别差异发挥重要的作用，从数据集的多维分析到识别潜在的差异、再到应用于新的临床分级等。比如，在抑郁症中，评估会存在一定的主观性，而机器学习等可以减少潜在的偏见。