编者按
俗话说得好：千里之堤，溃于蚁穴。细胞衰老和个体衰老也有类似的关系，细胞衰老如同这蚁穴，个体衰老就好比千里之堤，我们对蚁穴导致千里大堤崩溃的过程了如指掌，但我们却不清楚细胞衰老是怎样导致个体衰老的？清理蚁穴可以阻止大堤的崩溃，那么清理衰老的细胞能否延缓衰老呢？
Senolytic之父James L. Kirkland于2021年10月07日发表的文章 “Strategies for targeting senescent cells in human disease”为我们解开了疑惑，他在文章中详细地描述了细胞衰老的标识、细胞衰老导致个体衰老的机制、清除衰老细胞的Senolytic疗法以及最新的临床进展。
该篇文章发表在Nature旗下的抗衰老专题的子刊Nature Aging上。小编在这里为大家揭秘细胞衰老与个人衰老之间那“纠缠不清”的关系，带大家了解Senolytic疗法的前沿进展以及可能存在的问题。
细胞衰老是什么？
细胞衰老最早由海夫利克于1961年提出，指的是一种细胞命运，最典型的特征是在应激条件下细胞的DNA停止复制[1]，应激条件包括压力、辐射、端粒缩短（复制次数过多）等[2]。
此外，细胞还会分泌出衰老相关分泌表型(SASP)，而SASP会诱导炎症，引发局部或全身的组织损伤[3]。
衰老细胞的存在并非没有意义，它们会产生促进组织修复的细胞因子，防止伤口和器官在愈合过程中过度纤维化[4]，此外，衰老细胞分泌的炎症细胞因子还能激活其邻近的细胞的OSKM基因(一种诱导体细胞变成干细胞的基因)表达，使得邻近细胞变成干细胞[5]。
虽然衰老细胞具有一定的益处，但其有害影响远远超过益处，它存在于各种器官和系统，是引起各种疾病甚至导致死亡的“幕后推手”。
细胞衰老的标识
如何来判断一个细胞是衰老细胞呢？空口无凭是不行的，必须要用某种手段来衡量它，这就要涉及到细胞衰老的标识。目前最主要的特征是DNA复制的停滞、线粒体和溶酶体代谢异常以及细胞核的变化。
No.1
DNA复制的停滞
衰老细胞的p21和p16信号通路异常活跃，使得复制中必不可少的Rb蛋白失去活性，细胞无法开始进行DNA复制[6]。
No.2
线粒体和溶酶体的代谢异常
溶酶体中有一种水解酶叫β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)，它只在衰老细胞中表达催化β-半乳糖苷的水解[7]。脂褐素是溶酶体消化不了所剩下的“垃圾”，随着细胞的衰老，脂褐素慢慢地沉积，我们常见的老年斑就是脂褐素造成的[8]。衰老细胞中能量代谢容易发生紊乱，而线粒体是细胞的“能量工厂”，代谢紊乱后耗氧增加，产生了更多的自由基来破坏细胞[9]。通过检测β-半乳糖苷酶活性、脂褐素浓度、线粒体功能等指标就可以鉴别衰老细胞。
No.3
细胞核的变化
细胞核中最典型的特征就是端粒了，端粒是用来稳定染色体末端结构的，当DNA每复制一次，端粒就会缩短一点。衰老细胞由于复制次数多，其端粒普遍较短[10]。
细胞衰老的关键物质——SASP
SASP主要由数百个具有生物活性的小分子蛋白质(细胞因子)构成，由衰老细胞直接分泌或外泌体(一种囊泡)包裹分泌[2]。SASP不但是衰老细胞的分泌物，反过来它还会加速衰老。
年龄较大的人免疫力比较差，许多衰老细胞无法被免疫系统清除，就会分泌出SASP，而SASP会帮助衰老细胞对抗免疫系统的清除，这也进一步地导致了衰老细胞的积累[11]。积累的衰老细胞会分泌更多的SASP，造成慢性炎症，促进免疫力持续下降。如此循环，衰老细胞会越来越多，加速了人体的衰老。
下图简单地描述了SASP加速衰老的机制。
图注：SASP导致衰老细胞积累的正反馈通路
清除衰老细胞的疗法——Senolytic疗法
既然是衰老细胞引起了衰老，那么从理论上来讲清除衰老细胞就可以延缓衰老，科学家们根据这个思路开发出了Senolytic疗法，“seno”是衰老的意思，“lytic”是摧毁意思，直译是摧毁衰老，准确地来说就是摧毁衰老细胞。
Senolytic疗法的药物种类较少，包括达沙替尼和槲皮素（D+Q）、漆黄素等[12]。由于Senolytic药物是一次性清除衰老细胞，因此不需要连续用药，一般是每隔一段时间，等衰老细胞积累起来再给药，这样效果更好[13]。
下表显示的是正在进行的Senolytic药物的临床试验，大部分正在II期临床试验中，而D+Q针对糖尿病引起的肾脏病变的中期结果已经出炉，显示D+Q可以有效减少衰老细胞的数量和改善衰老指标[14]。
图注：正在进行的Senolytic药物临床试验进展
早期的Senolytic药物是通过破坏衰老细胞对抗细胞凋亡的一系列信号通路(SCAPs)，使衰老细胞发生凋亡，从而清除衰老细胞。现在的Senolytic药物除了抑制SCAPs外，还利用衰老细胞的特征来增强免疫系统清除衰老细胞的能力[12]。
例如把CAR-T应用到Senolytic上来，把肿瘤细胞的抗原换成衰老细胞的抗原，T细胞就会选择性地清除衰老细胞。小鼠的临床试验上已经证明了这种方法的可行性，经过治疗后肝纤维化小鼠的寿命得到了延长 [15]。Senolytic药物不仅效果显著，由于是间歇给药，副作用得到有效控制，安全性有保障。
治疗细胞衰老的路在何方？
在过去的十年中，有关细胞衰老的研究呈指数增长，但有很多关键的问题仍然没有得到解决。例如不同细胞类型的衰老细胞的特征（如端粒长度和缩短速率）并不相同。即使是同一类型的细胞，由于其衰老诱导方式不同，表现也不完全一样。此外，在临床试验中，动物和人类的衰老细胞差异又会使得这一问题更加复杂化。衰老细胞之间的差异性使得为衰老细胞“量身定做”Senolytics疗法变得比较困难，多数学者认为仍需持续关注。
虽然这些问题解决起来比较棘手，但随着人类对衰老细胞的理解进一步深入，我们相信总有一天会被蓬勃发展的细胞衰老领域逐个攻破和解决。抗衰老的道路是曲折的，但前途是光明的！
—— TIMEPIE ——
参考文献
[1] Hayflick, L., & Moorhead, P. S.. (1961). The serial cultivation of human diploid cell strains. Experimental Cell Research, 25(3), 585-621. https://doi.org/10.1016/0014-4827(61)90192-6
[2] Gorgoulis, V., Adams, P. D., Alimonti, A., Bennett, D. C., Bischof, O., & Bishop, C., et al. (2019). Cellular senescence: defining a path forward. Cell, 179(4), 813-827. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.005
[3] Schnabl, B., Purbeck, C. A., Choi, Y. H., Hagedorn, C. H., & Brenner, D. (2003). Replicative senescence of activated human hepatic stellate cells is accompanied by a pronounced inflammatory but less fibrogenic phenotype. Hepatology, 37(3), 653-664. https://doi.org/10.1053/jhep.2003.50097
[4] Meyer, K., Hodwin, B., Ramanujam, D., Engelhardt, S., & Sarikas, A. (2016). Essential role for premature senescence of myofibroblasts in myocardial fibrosis. Journal of the American college of cardiology, 67(17), 2018-2028. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.02.047
[5] Ritschka, B., Storer, M., Mas, A., Heinzmann, F., Ortells, M. C., Morton, J. P., & Keyes, W. M. (2017). The senescence-associated secretory phenotype induces cellular plasticity and tissue regeneration. Genes & development, 31(2), 172-183. https://doi.org/10.1101/gad.290635.116
[6] Giacinti, C., & Giordano, A. (2006). RB and cell cycle progression. Oncogene, 25(38), 5220-5227. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209615
[7] Debacq-Chainiaux, F., Erusalimsky, J. D., Campisi, J., & Toussaint, O. (2009). Protocols to detect senescence-associated beta-galactosidase (SA-βgal) activity, a biomarker of senescent cells in culture and in vivo. Nature protocols, 4(12), 1798-1806. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.191
[8] Salmonowicz, H., & Passos, J. F. (2017). Detecting senescence: a new method for an old pigment. Aging Cell, 16(3), 432-434. https://doi.org/ 10.1111/acel.12580
[9] Summer, R., Shaghaghi, H., Schriner, D., Roque, W., Sales, D., Cuevas-Mora, K., & Romero, F. (2019). Activation of the mTORC1/PGC-1 axis promotes mitochondrial biogenesis and induces cellular senescence in the lung epithelium. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 316(6), L1049-L1060. https://doi.org/10.1152/ajplung.00244.2018
[10] Smogorzewska, A., Karlseder, J., Holtgreve-Grez, H., Jauch, A., & de Lange, T. (2002). DNA ligase IV-dependent NHEJ of deprotected mammalian telomeres in G1 and G2. Current Biology, 12(19), 1635-1644. https://doi.org/10.1016/S0960-9822(02)01179-X
[11] Ovadya, Y., Landsberger, T., Leins, H., Vadai, E., Gal, H., Biran, A., & Krizhanovsky, V. (2018). Impaired immune surveillance accelerates accumulation of senescent cells and aging. Nature communications, 9(1), 1-15. https://doi.org/10.1038/s41467-018-07825-3
[12] Zhu, Y. I., Tchkonia, T., Pirtskhalava, T., Gower, A. C., Ding, H., Giorgadze, N., & Kirkland, J. L. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging cell, 14(4), 644-658. https://doi.org/10.1111/acel.12344
[13] Hernandez-Segura, A., Brandenburg, S., & Demaria, M. (2018). Induction and validation of cellular senescence in primary human cells. Journal of visualized experiments: JoVE, (136). https://doi.org/10.3791/57782
[14] Hickson, L. J., Prata, L. G. L., Bobart, S. A., Evans, T. K., Giorgadze, N., Hashmi, S. K., & Kirkland, J. L. (2019). Senolytics decrease senescent cells in humans: Preliminary report from a clinical trial of Dasatinib plus Quercetin in individuals with diabetic kidney disease. EBioMedicine, 47, 446-456. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2019.08.069
[15] Amor, C., Feucht, J., Leibold, J., Ho, Y. J., Zhu, C., Alonso-Curbelo, D., & Lowe, S. W. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature, 583(7814), 127-132. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2403-9
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