总部位于荷兰阿姆斯特丹的 uniQure（QURE.US）从上世纪就开始研发基因疗法，该公司首个基因治疗药物 Glybera 于 2012 年在欧美获批上市，主要用来治疗脂蛋白脂酶缺乏遗传病（LPLD）。
近日，该公司宣布，与全球生物治疗领导者 CSL Behring 合作的用于治疗中重度至重度血友病 B 患者的基因疗法 AMT-061（etranacogene dezaparvovec）关键性III期临床 HOPE-B 试验获得积极结果，试验同时达到了其主要终点和次要终点，且患者凝血因子 Ⅸ（Factor Ⅸ，FⅨ）活性水平保持稳定（18 个月时所有研究人群的平均 FⅨ 活性为正常值的 36.9%，而给药 6 个月时，所有患者平均 FⅨ 活性为正常值的 39%）。
在给药第 18 个月时，与预防性 FⅨ 治疗相比，接受 AMT-061 治疗的患者年出血率（ABR）达到了非劣效性标准，即在 18 个月后的年出血率（ABR）上不劣于预防性 FⅨ 疗法。
并且与 FⅨ 预防性治疗（导入期时的ABR为4.19）相比，在降低 ABR 方面具有统计学优效性。在给药 18 个月时，达到 FⅨ 稳定表达后评估所有患者的 ABR 为 1.51。
AMT-061 是一种基于腺相关病毒 5（AAV5）载体的在研基因疗法，已被美国 FDA 授予突破性疗法认定，其载体带有一个受专利保护的 Padua Ⅸ 变体（FⅨ-Padua，FⅨ-Padua 是 FⅨ 的变体，活性是天然 FⅨ 的 6-7 倍）的基因盒。
血友病 B 是由于编码 FⅨ 的基因出现突变，导致 FⅨ 缺失或缺陷而出现的一种出血性疾病。UniQure 公司开发的基因疗法 AMT-061 旨在使用 AAV5 载体递送表达 FⅨ Padua 变体的转基因，这种 FⅨ 变体具有更高的 FⅨ 活性，意味着可以在更低的表达水平完成正常凝血功能。
去年 6 月，uniQure 与 CSL Behring 签订了许可协议，uniQure 将为后者提供对血友病 B 患者的基因治疗产品 AMT-061 的全球独家权利。根据协议，uniQure 负责完成 HOPE-B 关键性研究，制造过程验证以及 AMT-061 的制造供应，直到这些能力转移给 CSL Behring。
HOPE-B 是一项多国多中心、开放标签、单臂临床试验，共入组了 54 例中度或重度（定义为 FⅨ 活性 ≤ 正常值的 2%）的血友病 B 患者（10 例中度、44 例重度），是迄今为止接受单次基因治疗的血友病 B 患者人数最多的一组。
所有患者在进入临床研究前均需要进行预防性 FⅨ 替代疗法，进入研究后，所有患者最初被纳入为期 6 个月的前瞻性观察性导入期，在此期间，患者继续接受其当前的标准护理疗法来建立基线年出血率（ABR）。
6 个月导入期之后，患者接受单次静脉输注 AMT-061 治疗，剂量为 2x10E13 gc/kg。对于体内已存在 AAV5 中和抗体（NAb）的患者没有被排除在试验之外。54 例患者中有 43%（23 例）体内有预先存在的 AAV5 NAb，在给药前 NAb 滴度最高超过 3200。
去年 12 月，uniQure 在第 62 届美国血液学会年会（2020 ASH）上公布了 HOPE-B 的 26 周研究结果，在给药后，54 例患者的 FⅨ 活性平均值迅速提高，从正常值的 ≤2% 提高至第 26 周时正常值的 39%，达到了首个主要终点。研究发现在 NAbs 滴度达到 678.2 的患者中，体内预先存在 NAb 与 FⅨ 活性没有相关性，1 例 NAb 滴度为 3212.3 的患者没有显示出 FⅨ 活性增加。
然而，去年 12 月中旬，uniQure 提交了一份初步诊断为肝细胞癌（HCC）的相关严重不良事件安全报告，该报告中指出，1 名患者于 2019 年 10 月接受了新型基因疗法 AMT-061，其后在腹部超音波检查中发现了肝脏肿块。因此，UniQure 的研究在今年年初被 FDA 暂停了几个月。
后经该公司和外部实验室的一项调查发现，没有证据表明治疗引发了任何可能在癌症发展中发挥作用的基因变化，因此 FDA 于今年 4 月允许该研究继续进行。
今年 6 月，uniQure 公布了该研究的第 52 周临床阳性结果，数据显示，采用一步法活化部分凝血活酶时间（APTT）测定，在单次输注 52 周后，整个研究人群 FⅨ 活性持续增加，平均 FⅨ 活性为正常值的 41.5%，而在随访 26 周时，平均 FⅨ 活性为正常值的 39%。在 NAb 滴度高至 678.2 的患者中，预先存在的 AAV5 NAb 与 FⅨ 活性之间仍然没有显著的临床相关性，预计这一滴度范围将涵盖 93% 以上的普通人群。
该试验自 2018 年即开始运行，虽然 uniQure 曾希望能够根据六个月的水平数据申请批准，但 FDA 担心一次性治疗的持久性，要求至少在考虑监管审查之前进行 18 个月的随访。目前该试验中，AMT-061 的耐受性仍然很好，没有出现与治疗相关的严重不良事件，没有关于 FⅨ 抑制剂的报道，安全性与预先存在的 NAb 滴度之间没有观察到一致关系。
耐久性数据，加上年化出血率的成功，让 UniQure 及其合作伙伴 CSL Behring 有信心继续前进。CSL 最近购买了 UniQure AMT-061 疗法的全球独家商业化权利，计划于 2022 年上半年在美国和欧盟申请上市许可。
Cowen & Co. 的分析师 Joseph Thome 估计，如果该疗法获得批准，其全球销售额将达到 12 亿美元。
UniQure 曾因其首个基因疗法 Glybera 定价 100万美元被诟病，据悉，该药物上市四年仅被使用一次。但这并没有让 uniQure 望而生畏，而是在基因治疗这条路上越挫越勇。
（来源：生辉根据公开资料整理）
uniQure 公司研发总裁 Ricardo Dolmetsch 博士表示：“我们对于获得积极顶线结果非常高兴，试验数据不仅达到了预先规定的主要终点，即 FⅨ 稳定表达 12 个月或更长时间后 ABR 达到非劣效性标准，而且还达到了次要终点，即降低 ABR 的优效性。截至目前的研究表现出 FⅨ 活性水平的持久性和稳定性。”
参考资料：
https://www.biopharmadive.com/news/uniqure-gene-therapy-hemophilia-durability/611264/
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=4008689&lang=en-GB&companycode=nl-qure&v=
https://pharmaphorum.com/news/trial-sets-up-filings-for-uniqures-haemophilia-gene-therapy/
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