一文读懂，CAR-T疗法与TCR-T疗法的区别

正常情况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞，但肿瘤细胞为了自身的生存和生长会采用不同策略，使人体的免疫系统受到抑制，不能正常的杀伤肿瘤细胞，从而在抗肿瘤免疫应答的各阶段得以幸存。

肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。近年来，肿瘤免疫治疗是肿瘤治疗领域最具前景的发展方向之一。肿瘤免疫治疗包括单克隆抗体类免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、癌症疫苗、细胞治疗和小分子抑制剂等。

我们之前已详细介绍过PD-1与PD-L1，链接：，今天重点介绍CAR-T疗法与TCR-T疗法。

一、TCR-T疗法

T淋巴细胞被誉为人体内的“战士”，在人体血液、淋巴和周围组织器官发挥免疫功能，能够抵御和消灭肿瘤细胞。但在肿瘤细胞逃逸过程中，T细胞却不能很好地识别杀伤肿瘤细胞。

TCR（T cell r eceptor）是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T细胞，促进T细胞的分裂与分化。 TCR-T疗法是向正常外周血淋巴细胞上导入已知的抗原特异性TCR基因进行治疗的一种疗法。 普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR-T疗法从建立到现在一共发展了四代，列表如下：

虽然TCR-T疗法展示了一定的治疗潜力，但如组织相容性抗原配型、抗原需要呈递到细胞表面等因素限制了其应用。

而CAR-T疗法的出现大大拓展了T细胞疗法的应用范围。

二、CAR-T

CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。CAR是一种蛋白质受体，可使T细胞识别肿瘤细胞表面的特定蛋白质（抗原），表达CAR的T细胞可识别并结合肿瘤抗原，进而攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。CAR-T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，通过释放穿孔素、颗粒酶素B等直接杀伤肿瘤细胞，同时还通过释放细胞因子募集人体内源性免疫细胞杀伤肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的，而且还可形成免疫记忆T细胞，从而获得特异性的抗肿瘤长效机制。

经过设计的CAR-T细胞可在实验室培养生长达到数十亿之多，再将扩增后的CAR-T细胞注入到患者体内，注入之后的T细胞便会在患者体内增殖，进而杀死具有相应特异性抗原的肿瘤细胞。

CAR-T疗法同样经历了四代的发展，如表所示。

三、CAR-T疗法、TCR-T疗法异同点

TCR-T与CAR-T疗法类似之处：

• 其一在于都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“T细胞受体重新定向”技术（Tcell receptor redirection）。

• 其二是治疗流程类似，都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。

但两者识别抗原的机制截然不同，总结如下表：

四、临床应用

1、TCR-T

TCR-T细胞由于可识别细胞膜表面或细胞内来源的肿瘤特异性抗原，其中靶向NY-ESO-1的TCR-T细胞在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，已经展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的T细胞免疫疗法。

全球TCR-T疗法主要瞄聚焦在实体瘤市场，据不完全统计，目前国内外处于临床以上阶段的药物有53个，除tebentafusp进入III期外，大部分处于I/II期和临床前的早期阶段，适应证包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤、宫颈癌等。

TCR-T疗法目前仍处在试验阶段，国内外尚未有相关产品上市。若研发顺利，预计将于2022年底陆续获批上市。

2、CAR-T

自2017年以来， CAR-T 技术已被美国FDA批准用于治疗某些淋巴瘤和白血病。令人兴奋的是，在许多情况下，CAR-T细胞在这些癌症处于晚期时也有良好的治疗效果，甚至能完全治愈癌症患者。

（来源FDA官网）

值得一提的是，今年6月，全球第6款、中国首款细胞治疗产品，抗人CD19自体CAR-T（FKC876）阿基仑赛注射液获国家药监局上市批准，用于治疗成人复发难治性大B细胞淋巴瘤。

但CAR-T在实体瘤的治疗方面举步维艰，缺乏在正常组织中不表达而在实体瘤中高表达的抗原、免疫抑制性的肿瘤微环境，T细胞内源性的抑制信号等方面挑战，导致其在实体瘤上不能像血液瘤领域一样大显神威。这也促使它与其他免疫疗法联合治疗实体瘤成为新的研究趋势（如CAR-T与CPB的联用）。

五、展望

随着国内CAR-T疗法的成功上市，给癌症患者带来治愈的希望，希望随着新技术的升级，细胞治疗能满足更多国内患者。

参考文献：

Inclusion of Strep-tag II in design of antigen receptors for T-cellimmunotherapy. Nature Biotechnology, 2016, 34(4):430-434.

Chimeric antigen receptors for the adoptive T cell therapy ofhematologic malignancies. Int J Hematol. 2014 Apr;99(4):361-71.

Chimeric Antigen Receptor- and TCR-Modified T Cells Enter MainStreet and Wall Street. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):755-61.

Adoptive T Cell Therapies: A Comparison of T Cell Receptors andChimeric Antigen Receptors. Trends Pharmacol Sci. 2016 Mar;37(3):220-30.

撰写 | 宁宁

编辑 | 洋洋

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