中山大学研究揭示吸烟促进食道癌淋巴结转移的分子机制

撰文 | 王聪

食道癌在全球每年新发癌症中排名第七，而在死亡率中排名第六，食道癌五年生存率很低，不足20%。食道癌在中国尤为突出，全球每年新增和死亡的食道癌，均有超过一半在中国。

流行病学研究表明，吸烟是食道癌的一个重要预后因素，表明吸烟可能进一步促进食道癌的恶性进展。许多研究表明，吸烟史与食道癌、口腔癌、肺癌和皮肤癌患者在诊断时和治疗后的淋巴结转移状态有关。也有实验数据显示，尼古丁暴露促进了头颈鳞癌的淋巴结转移。但尼古丁在诱导食道癌的淋巴结转移中的作用目前还不清楚，因此需要进一步研究该过程中的机制和关键调节剂，以开发具有控制食道癌发展的治疗策略。

2021年12月1日，中山大学肿瘤防治中心宋立兵、林楚勇等人在Nature Communications期刊发表了题为：Nicotine-mediated OTUD3 downregulation inhibits VEGF-C mRNA decay to promote lymphatic metastasis of human esophageal cancer 的研究论文。

该研究表明，香烟中的尼古丁诱导了OTUD3下调，从而减少了ZFP36，进而导致了VEGF-C的mRNA上调，最终促进淋巴管生成，增加食道癌的淋巴结转移，导致食道癌患者的不良预后。

这些发现揭示了抽烟促进食道癌淋巴转移的分子机制，并表明诱导VEGF-C的mRNA降解是一种有潜力的食道癌治疗策略。

越来越多的证据表明，癌细胞可以促进肿瘤内和肿瘤附近淋巴管的发育，从而促进肿瘤细胞的淋巴结转移。肿瘤通过分泌促淋巴管生成生长因子，如血管内皮生长因子C （VEGF-C），促进淋巴管的生长和重塑。

VEGF-C结合并激活VEGFR3信号，促进淋巴管内皮细胞的增殖、迁移和血管通透性。VEGF-C上调并促进各种人类癌症的淋巴转移，包括食道癌、膀胱癌、乳腺癌和结直肠癌等等。小鼠异种移植模型实验显示，阻断VEGF-C显著减少了食道癌癌细胞的淋巴结转移，这表明靶向VEGF-C可能是一种治疗食道癌的有前景的策略。

在此之前，该研究团队曾发现OTUD3是香烟烟雾提取物诱导的最显著变化的去泛素化基因。OTUD3基因的故障促进了包括癌症在内的多种人类疾病的发展。值得注意的是，OTUD3在人类癌症中被下调，从而增强癌细胞增殖、抗细胞凋亡和侵袭能力。但OTUD3在吸烟介导的食道癌进展中的作用仍不清楚。

在这项研究中，研究团队发现，尼古丁诱导了OTUD3下调，并与吸烟的食道癌患者的淋巴管生成、淋巴结转移和不良预后有关。

因此，香烟中的尼古丁诱导了OTUD3下调，从而减少了ZFP36，进而导致了VEGF-C的mRNA上调，最终促进淋巴管生成，增加食道癌的淋巴结转移，导致食道癌患者的不良预后。

这些发现揭示了抽烟促进食道癌淋巴转移的分子机制，并表明诱导VEGF-C的mRNA降解是一种有潜力的食道癌治疗策略。

吸烟，会导致多种癌症，还会导致呼吸系统、心脑血管系统，以及生殖系统等多个系统的疾病。据WHO统计，吸烟每年造成约700万人死亡。每3个吸烟者中就有1个死于吸烟相关疾病，吸烟者的平均寿命比非吸烟者缩短10年。

2021年11月1日，中国医学科学院肿瘤医院徐宁志和北京协和医学院姜晶梅等人在Tobacco Control期刊发表的论文显示，未来二十年中国因吸烟相关癌症导致的死亡人数将增加约50%，更严格的烟草控制对于中国遏制癌症死亡人数上升的趋势至关重要。

在我国，烟民的数量已经超过了3亿，我国也是世界上最大的卷烟生产国和消费国，消费了全球40%的烟草。在15岁以上的人群中，约有26%的人吸烟，可见我国控烟是一件势在必行的事情。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27348-8

https://tobaccocontrol.bmj.com/content/early/2021/09/01/tobaccocontrol-2020-056