陈强&余雅梅团队揭示癌症相关激酶DCLK1的活性调控机制

时至今日，癌症仍是困扰医学界的一大难题。虽然科学家们在这一领域不断探索并取得了巨大成就，但仍有许多未知的问题亟待解决。20余年前，DCLK1作为一种假定的激酶被首次报道，随后许多实验证明其突变和异常表达与多种癌症的发生相关，其中包括发病率较高的结直肠癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌等。同时，DCLK1也是肿瘤干细胞的标志物。因此，它已成为潜在的肿瘤治疗药物靶点。但迄今为止，其作用底物与调控机制一直没有明确，相关调控蛋白也未见报道。

2021年11月26日，来自四川大学华西医院的陈强&余雅梅团队在中科院青年创新促进会创办的The Innovation杂志线上发表文章（题：Autoinhibition and Activation of Human DCLK1: Implication in Tumorigenesis），报道了人源DCLK1激酶结构与相关调控机制的最新研究成果。

首先，该研究团队通过X射线衍射晶体学手段解析了DCLK1自抑制状态下的结构。作者发现，DCLK1羧基端的自抑制片段与催化中心广泛接触，占据了催化中心，使其无法结合ATP与底物。除此之外，作者通过体外生化实验证据表明，来源于癌症病人的与DCLK1自抑制片段相关的突变均可显著增强其自身激酶活性。从结构的角度出发，这些位点均由侧链较短的氨基酸向侧链较长的氨基酸转变，从而降低了自抑制结构结合的稳定性。这同样表明了探究DCLK1自抑制活性调控机制的重要性。

DCLK1的自抑制结构域就像是“手铐”一样锁住了激酶结构域的底物与ATP结合位点，而HPCAL1蛋白或癌症相关突变都可以解除DCLK1的自抑制状态，从而开启其激酶活性

在探寻其调控机制时，作者首先从与DCLK1蛋白序列与结构高度同源的蛋白中寻找突破口。其中，DCLK1与钙依赖激酶（CaMK）在序列上高度同源，与肌肉颤搐蛋白（twitchin）在结构上类似，但无论是钙调蛋白（CaMK的激活蛋白）还是S100蛋白（twitchin的激活蛋白）都无法激活DCLK1的激酶活性。

但是，钙调蛋白和S100蛋白都是Ca2+结合蛋白，提示DCLK1的激活蛋白可能也是一种Ca2+结合蛋白。而考虑到DCLK1在脑中高度表达的特性，作者继续探究了神经元钙传感器家族蛋白是否能发挥调控功能。最终作者发现，在所有测试的蛋白中，仅HPCAL1会以Ca2+依赖的方式解除DCLK1的自抑制状态，使其发挥激酶活性。

总之，该研究不仅首次解析了DCLK1在自抑制状态下的晶体结构，还报道了其活性调控的相关机制，为更深入理解DCLK1的生理功能与调控机制提供了有力证据。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈强教授、余雅梅副教授为该文通讯作者，河南省人民医院助理研究员程琳娜、四川大学杨泽婧博士与四川大学华西医院肿瘤中心副主任医师郭文浩为本文第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100191

制版人：十一

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