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谁更胜一筹？
目前，绝大多数国内外糖尿病管理指南都将二甲双胍推荐为一线用药。残酷的事实是，使用二甲双胍后仍然有很多患者的血糖不能达到指南推荐的水平，进而需要联合用药。按照目前降糖药物更新的速度，可选择的空间其实也不小，但在品类繁多的降糖药中筛选出和二甲双胍联合后更容易实现血糖达标并长期维持的药物，还真得仔细琢磨。若能对各种代谢指标产生积极影响，对心血管产生保护作用，且不增加严重不良事件（尤其是严重低血糖）的发生率，显著提高患者生活质量，则更有助于实现高质量的糖尿病管理。今年先后在美国糖尿病协会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布了主要结果的大型临床试验——GRADE研究将4类药物与二甲双胍联合后进行了长达5年的随访。谁更胜一筹？快来围观肖新华教授的深度解析。
一、研究简介
GRADE研究（Glycemic Reduction Approaches in Diabetes: A comparative Effectiveness Study）是美国的一项多中心、随机、开放标签临床试验，从方案设计开始历时10年，旨在探索临床实践中，二甲双胍一线治疗后，联合何种降糖药才能产生最大获益。联用药物的选择基于：被美国食品药品监督管理局（FDA）批准与二甲双胍联合、应用广泛、副作用可接受、有安全性方面记录。因为研究设计之初噻唑烷二酮类药物心血管风险尚未明确，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂还未上市，所以最终从磺脲类药物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、基础胰岛素、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂4大类药物当中选择4种代表药物进行该研究，即格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素、利拉鲁肽。
二、研究设计
GRADE研究在美国36个研究中心开展，涵盖美国大部分地区的受试者。
入选标准包括：2型糖尿病 （T2DM） 病程<10年，诊断时年龄≥30岁 （如为美洲印第安人、阿拉斯加原住民放宽至≥20岁） ，二甲双胍单药治疗每日剂量≥1000mg，糖化血红蛋白 （HbA 1c ） 6.8%~8.5%并且愿意使用第二种药物 （包括每日注射胰岛素） 。
与之对应，存在1型糖尿病 （T1DM） 或继发性糖尿病的证据，过去6个月内使用过除二甲双胍以外的降糖药物，对任何试验药物或磺胺类不耐受/有过敏史， 估算肾小球滤过率 （eGFR） <45ml/min/1.73 m 2 ，过去1年内发生主要心血管事件，有胰腺炎、纽约心脏病协会（NYHA） 3级以上充血性心力衰竭、过去5年内新诊断恶性肿瘤或正在接受治疗 （非黑色素瘤皮肤癌除外） ，计划行大手术或计划妊娠的患者均被排除。
经过筛选的患者被按照1:1:1:1随机分配至：格列美脲+二甲双胍组、西格列汀+二甲双胍组、利拉鲁肽+二甲双胍组、甘精胰岛素+二甲双胍组，每组受试者均为1250例。
研究均从药物可接受剂量开始滴定。格列美脲：1~2mg每日起始，基于自测血糖调整剂量，最大用量8mg；西格列汀：100mg每日一次口服，根据eGFR适当减量；利拉鲁肽：0.6mg每日一次皮下注射起始，耐受的情况下尽量增量至1.8mg；甘精胰岛素：10U/天每日一次起始，根据自测血糖调整剂量，目标是空腹血糖80~130mg/dl且没有低血糖。将使用药物最大可耐受剂量时仍然发生HbA1c≥7%和HbA1c＞7.5%分别设计为主要终点和二级终点；二级终点后非胰岛素组加用甘精胰岛素，甘精胰岛素组加用速效胰岛素，再次发生HbA1c＞7.5%则被认为发生三级终点；另外，还将心血管事件、心血管危险因素、不良事件等作为其他重点 （图1） 。
图1. 研究设计和终点
三、研究结果
GRADE研究平均随访时间和中位随访时间均为5年，完成试验的受试者高达94%。受试者基线年龄57.2（±10）岁，以男性（63.6%）、白种人（65.7%）、非西班牙裔（80.8%）居多，糖尿病病程约4.2（±2.8）年，既往有心血管疾病（心脏病发作/卒中）、视网膜病变、神经病变、高血压、血脂升高病史的受试者比例分别占6.5%、1.0%、21.5%、66.6%、72.2%。基线HbA1c为7.5%（±0.5%），空腹血糖为8.4（±1.7）mmol/L，HbA1c＜7%的受试者仅14.4%，还有个突出的特点是美国T2DM患者超重/肥胖者居多，平均BMI达到34.3（±6.8）kg/m2，体重达100（±22.3）kg。
治疗第一年和第四年的药物平均用量除甘精胰岛素组略有增加外，其余变化不大 （表1） 。
表1. 治疗第一年和第四年的药物用量
▎主要终点：
相比于西格列汀和格列美脲，利拉鲁肽显著降低HbA1c≥7% （不达标） 风险 （图2） 。而且分层分析显示，HbA1c≥7.3%的受试者使用西格列汀后血糖控制不达标风险显著高于利拉鲁肽和甘精胰岛素；空腹血糖≥7mmol/L的受试者使用西格列汀后血糖控制不达标风险亦显著高于利拉鲁肽。这提示在临床实践中，对于不同血糖水平的患者选择不同的药物治疗可能会带来更多获益。
图2. HbA1c≥7% 累计发生率（%）
此外，利拉鲁肽和甘精胰岛素达到HbA1c≥7%的时间为2.4年，较西格列汀和格列美脲更长，而利拉鲁肽相比于西格列汀、格列美脲和甘精胰岛素达到主要终点的平均时间分别延迟了185天 （0.5年） 、72天 （0.2年） 和21天 （0.1年）（图3） 。
图3. 达到主要终点的平均时间
▎二级终点：
相比于其他三种药物，甘精胰岛素组HbA1c＞7.5%风险最低，利拉鲁肽紧随其后 （图4） 。在随访期内甘精胰岛素达到二级终点的比例最低 （n=498，39%） ，其次是利拉鲁肽 （n=582，46%） ，最后是格列美脲 （n=632，50%） 和西格列汀 （n=695，55%） 。且甘精胰岛素达到二级终点的平均时间最长，利拉鲁肽次之 （图5） 。
图4. 二级终点：HbA1c>7.5%的累计发生率（%）
图5. 达到二级终点的平均时间
▎三级终点：
非胰岛素组加用甘精胰岛素，甘精胰岛素组加用速效胰岛素后，利拉鲁肽组再次发生HbA1c＞7.5%的比例与甘精胰岛素组持平 （均n=332，26%） ，低于西格列汀组 （n=375，30%） 和格列美脲组 （n=389，31%）（图6） 。
图6. 达到二级终点后再次发生HbA1c>7.5%的累计发生率（%）
▎其他终点：
代谢指标方面，治疗4年后利拉鲁肽和西格列汀组体重降低较其余两组更多。此外，平均随访5年后，各组心血管事件 （非致死性心梗、非致死性卒中、心血管死亡、因心衰住院、因不稳定性心绞痛住院或血运重建的复合事件） 发生率有显著差异 （P=0.035） ，其中利拉鲁肽组心血管事件发生率最低 （图7） ，且在入组前有无心梗、卒中病史不影响各组心血管事件差异 （P=0.25） 。
图7. 心血管事件累计发生率（%）
事后分析还对各组生活质量 （SF36评分） 变化进行了评估，将每个药物与其他三种药物SF36评分均值对比后显示，利拉鲁肽在改善一般健康状况 （P=0.023） 和生理部分得分 （P=0.004） 方面显著更优。四组严重不良事件发生率相似 （P=0.139） ，但在数值上，利拉鲁肽组发生率更低。各组严重低血糖发生率有显著差异，其中格列美脲组严重低血糖发生率高于其他三组；利拉鲁肽组胃肠道不良事件发生率略高于其他三组。各组胰腺炎和胰腺癌发生率相似 （均P>0.05） 。
四、总结
➤ GRADE研究是美国的一项多中心、随机、开放标签、四臂临床试验，旨在探索在T2DM人群中，二甲双胍治疗基础上联合利拉鲁肽、甘精胰岛素、格列美脲、西格列汀的疗效、对并发症的影响和不良事件发生情况。
➤ 研究平均随访时间为5年，94%的受试者完成试验。
➤ 结果显示：
相比于格列美脲和西格列汀，利拉鲁肽和甘精胰岛素显著降低 HbA 1c≥7%风险，二者治疗失效时间更长；在 HbA 1c≥7.3%和空腹血糖≥7.0mmol/L的人群中，西格列汀控糖不佳风险显著更高；
利拉鲁肽组心血管事件发生率更低，利拉鲁肽和西格列汀组体重降低较其余两组更多；
四组胰腺炎、胰腺癌及严重不良事件发生率相似；
格列美脲组严重低血糖风险相对较高，利拉鲁肽组胃肠道不良事件发生率略高。
这些结果为将来的临床工作提供了更多数据，也衷心希望后续还有更多设计严谨、大样本、多中心、长期随访的确凿证据，为广大糖尿病患者遴选出更多优质、可靠的治疗药物。
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