解析“南非新病毒”：或出现“最强”免疫逃避能力

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疫苗和抗病毒药能防住吗？

撰文|方婧玉

2021年4月，新冠病毒变异株delta收获全世界的关注，由于delta的传播能力非常强大，在几个月内便成为全球范围内最常见的新冠毒株，因此有人称其为“史上传播力最强的新冠病毒”——至少在很长一段时间之内，delta配得上这个称号。

不过在11月26日，世界卫生组织（WHO）突然宣布将新变异株Omicron（B.1.1.529）列为“受关注变异株”（VOC），即风险等级最高的新冠病毒变异株。考虑到此前的数个VOC，包括delta，均对各国疫情防控带来了极大压力，Omicron的出现让不少人开始紧张起来：我们的疫情防控成果，会不会被“从天而降”的Omicron所影响呢？

从目前的资料来看，Omicron的发展尚难以预料，但其具有潜在的强传播能力和高致病性，值得我们多加以关注。

Omicron的“发家史”

2021年11月11日，第一株携带刺突蛋白S371L突变的新冠病毒出现在博茨瓦纳的一个拭子样本中。作为一种RNA病毒，新冠病毒本身极易变异，因此研究人员并没有对其过于重视，仅仅按照常规记录了其序列信息，并上报到有关数据库。

然而很快，事情的发展出乎研究人员们的意料。

仅仅3天以后，博茨瓦纳的邻国南非也发现携带S371L突变的新冠病毒。此时恰逢南非的夸祖鲁·纳塔尔大学正在进行新冠病毒变异监测研究。研究人员从南非豪登省的新冠病毒阳性标本中陆续测出S371L突变。在发现该突变在测序中的占比直线上升后，他们很快意识到，南非可能出现一种新变异株的传播。

11月24日，南非卫生部正式向WHO报告，称以携带S371L突变为主要特征的B.1.1.529变异株在南非出现小规模流行。与此同时，中国香港、以色列和比利时也分别监测到B.1.1.529变异株的输入性病例。考虑到B.1.1.529在发现后不到半个月的时间就出现如此规模的传播，为避免重蹈delta的覆辙，WHO在收到报告后当天即将B.1.1.529列入“需留意变异株”（VOI，其风险等级次于VOC），并在26日将其正式列入VOC，以希腊字母命名为Omicron。

截至目前，Omicron已经在南非、博茨瓦纳、澳大利亚、意大利、以色列、比利时和中国香港等地出现。根据GISAID数据库，Omicron已经成为南非报告的新冠病毒变异株中的“主力军”，夸祖鲁·纳塔尔大学的进一步研究更是表明，Omicron在南非豪登省所有新冠病毒测序标本中的检出率超过50%，“力压”南非当地一度流行的delta和beta株。

截至11月28日，Omicron毒株在各地区测序标本中的占比图：GISAID

“未知”是恐惧的最大来源

相比delta，Omicron在出现后仅仅半个月便得到了极大关注，和其异乎寻常的传播速度，以及变异株本身所携带的众多分散性突变，均有很大关联。

测序结果显示，Omicron仅在刺突蛋白（S蛋白）区域即出现30余处突变，远多于其他VOC，其在病毒的开放阅读框1ab（ORF1ab）、核衣壳蛋白（N蛋白）编码区域等处也存在大量突变。毫不夸张地说，Omicron变异株是目前为止“突变分布最为分散”的新冠病毒变异株。

Omicron（上）和delta（下）的突变分布图：斯坦福大学冠状病毒抗病毒与耐药数据库

根据现有数据，Omicron可以说是新冠病毒变异株的“突变大杂烩”，仅从刺突蛋白区域来看，在Alpha株出现的P681H，Beta株中出现的K417N、N501Y、D614G，Gamma株中出现的H655Y，Delta株中出现的T478K突变，均存在于Omicron株中。由于刺突蛋白介导新冠病毒侵入人体细胞的过程，因此这些突变会增强病毒的传染力（如P681H）、使病毒逃避免疫系统监视（如T478K），更有可能让病毒抵抗中和抗体的作用（如H655Y）。更有资料表明，Omicron中存在的P323L突变（位于nsp12基因上，参与编码病毒的RNA聚合酶）可降低病毒基因复制的保真性，增强病毒在“选择压力”下获得其他突变的能力，使病毒出现“边传播、边突变”的现象。

更让人担忧的是，Omicron的分散性突变特征可能使其出现前所未有的免疫逃避能力。

众所周知，目前用于治疗新冠病毒感染的恢复期血浆，以及接种疫苗后所产生的天然抗体，均是通过阻碍新冠病毒的刺突蛋白与人体细胞中的ACE2受体结合而起效的。而病毒的刺突蛋白突变位点越多，蛋白的空间构象就会变得越复杂，可供抗体结合的部位也就越少，而当刺突蛋白的突变累积到一定程度时，就有可能产生“无法被中和”的新冠病毒变异株。此前的假病毒体外模拟研究显示，当新冠病毒刺突蛋白累积到至少20处突变时，恢复期血浆和疫苗接种后血浆都将完全无法中和携带此种刺突蛋白的假病毒。而目前测序所获得的Omicron株中则存在32-34处刺突蛋白突变，且其中相当一部分突变对刺突蛋白结构和功能的影响尚未明确，因此，尽管Omicron株的免疫逃避效应仍然是未知数，但其“上限”很可能超乎我们的想象。

在假病毒中和试验中，结合了20处的刺突蛋白天然突变的假病毒（PMS20，结构如图a）尽管复制能力低于未携带突变的假病毒（图b），但几乎不能被恢复期血浆（图c左侧）和mRNA疫苗接种者血浆（图c右侧）中。图：参考文献

疫苗和抗病毒药物，

还会是我们的希望吗？

Omicron株突变的分散性、复杂性，以及目前为止所展现出的传播能力，均引起全世界的广泛关注。很多人担心，Omicron株可能会突破我们当前靠疫苗建立的“免疫屏障”，对防疫工作产生严重的负面影响，而在新冠病毒抗病毒药物研发如火如荼的今天，更有人对抗病毒药物对Omicron株的有效性表示怀疑。不过从当前的情况来看，Omicron株并非“无法攻克”，它在新冠病毒大流行中的发展，很可能取决于我们对疫情的重视程度。

首先，尽管Omicron株相比于Delta株有着更复杂的突变特征，但正如体外研究所提示的那样，突变越复杂，病毒的生存能力可能就越差，而且，Omicron株中新发突变对病毒传播和生存的影响目前尚未能确定，因此在进一步的研究出炉之前，Omicron株能否“支撑”起一场流行尚无定论。

其次，“魔高一尺，道高一丈”。更复杂的突变病毒可削弱疫苗的保护效力，但现今所开展的新冠疫苗加强针计划能有效抵御这一情况。在针对新冠疫苗加强针的研究中，间隔一定时期后进行疫苗加强接种，可有效诱导人体产生滴度更高、中和特性更多样化的新冠病毒抗体，这些抗体可以结合到刺突蛋白的更多位点上，从而在一定程度上抵消刺突蛋白结构变化所带来的影响。上述体外研究亦显示，当新冠肺炎痊愈者接种了新冠疫苗后，其恢复期血浆恢复了对复杂突变病毒的中和能力，且有限的数据提示，在接种基础剂次新冠疫苗后进行加强接种，也可达到类似效应。

再者，虽然Omicron株可能严重影响恢复期血浆和抗病毒单克隆抗体的效果，其对当前的在研抗病毒药物的影响很可能非常有限。根据测序数据，Omicron株的众多突变中，仅有两处（nsp12上的P323L和nsp5上的P132H）位于抗病毒药物的主要靶点上，且其中的P323L（存在于Delta株）已被证明不影响核苷类抗病毒药物（如Molnupiravir）的抗病毒效果，而P132H是否具有意义仍待进一步研究。

相比于Delta株，WHO此次对Omicron株的响应速度和重视程度有了显著提高，这也给了我们相对充足的时间来防控Omicron株的传播，测试现有防疫策略对Omicron株的效果。至于Omicron是否会成为下一个Delta，很可能要取决于我们对防疫的重视程度。

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来源：医学界

责编：徐李燕

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