SIM1单倍体剂量不足所致肥胖的机理

儿童超重与肥胖是世界范围内不容忽视的公共健康问题——它不但影响身体的正常发育，还增加包括II型糖尿病在内的慢性疾病的发生。尽管儿童肥胖与饮食结构、生活模式等环境因素息息相关，近几十年的研究表明，遗传基因同样扮演举足轻重的作用。例如，人类SIM1的功能缺失性突变会引起严重的儿童多食症（hyperphagia）和肥胖症【1】。

下丘脑室旁核（paraventricular nucleus of the hypothalamus, PVH）包含庞杂、多样的神经元类群，是调节进食的重要中枢之一。SIM1不但在这一区域高度表达，对神经元的发育起关键作用，还调节食欲与进食。在小鼠中，Sim1单倍体剂量不足（Sim1Het小鼠）会破坏PVH原有的神经元类群，同时小鼠表现出暴饮、暴食等性状【2】。然而，我们对SIM1功能性缺失背后的机理仍然知之甚少：SIM1与其他肥胖因子是否有协同作用？SIM1如何调节进食？SIM1如何影响PVH神经元的发育？等等，都是尚未解决的问题。

近期，来自多伦多大学与多伦多病童医院的Chi-Chung Hui研究组在Science Advances上发表了题为Ectopic expression of Irx3 and Irx5 in the paraventricular nucleus of the hypothalamus contributes to defects in Sim1 haploinsufficiency的文章，首次在单细胞转录组层面阐述了PVH神经元类群的多样性，揭示了“肥胖因子”Irx3和Irx5在PVH中异位表达是Sim1单倍体剂量不足小鼠多食与肥胖的关键机理。

为了理解Sim1在PVH中的作用，研究者们系统性地描绘了一张小鼠PVH的神经元“图谱”。通过单细胞RNA测序，他们发现PVH中的Sim1-Cre谱系神经元可以被分为两大类群——功能未知“Neuron1”类群和参与进食调控的“Neuron2”类群。有趣的是，二者对Sim1单倍体剂量不足有不同的“应答”：在Sim1Het小鼠中，表达Cartpt等基因的“Neuron1”类群神经元数量显著增加，而由Avp、Nos1等标记的“Neuron2”类群神经元则大幅减少（图1）。这一发现不但印证了Sim1在PVH神经元发育过程中起重要作用，还阐释了Sim1单倍体剂量不足导致多食与肥胖的全新机理。

图1. Sim1-Cre谱系的单细胞RNA测序揭示了PVH中存在两个主要神经元类群

另一方面，文章发现Irx3和Irx5在Sim1Het小鼠的PVH中异位表达。此前多项研究表明Irx3和Irx5是重要的“肥胖因子”。二者通常在下丘脑的弓状核与正中隆突（arcuate nucleus-median eminence，ARC-ME）表达，调控体重与体脂率、进食与能量代谢、瘦素响应与生后神经元发生等【3，4】。因此，研究者们推测Irx3和Irx5在PVH中异位表达可能是Sim1单倍体剂量不足引发多食与肥胖的原因。通过在Sim1Het小鼠中降低Irx3和Irx5的表达，他们发现Sim1Het小鼠的多食、肥胖等表型均能够被显著地抑制，并且PVH中紊乱的神经元类群比例也得到了恢复。同时，在Sim1Het小鼠的PVH中特异性敲除Irx3，能够从PVH神经元类群、进食量和体重等方面“拯救”Sim1单倍体剂量不足导致的异常（图2）。这一系列结果并进一步揭示了Irx3和Irx5是参与进食调控以及神经元发育的关键因素，为肥胖治疗提供了新思路。

图2. 在Sim1单倍体剂量不足小鼠的PVH中，Irx3和Irx5的异位表达是引发神经元发育紊乱以及小鼠出现多食、肥胖等性状的关键因素

本文系Chi-Chung Hui研究组继2021年初在Nature Metabolism发表Irx3 and Irx5 in Ins2-Cre+ cells regulate hypothalamic postnatal neurogenesis and leptin sensitivity后，在能量代谢领域的又一重要成果。博士后Joe Eun Son为本文第一作者，蒙特利尔大学与CHU Ste-Justine研究中心的Jacques L. Michaud教授，多伦多大学与多伦多病童医院的Xi Huang教授，中南大学湘雅医院、湖南省脑肿瘤国际科技创新合作基地李学军教授、王苟思义博士及团队对该研究做出了重要贡献。

文章链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abh4503

制版人：十一

参考文献

1. A. Bonnefond, et al. (2013) Loss-of-function mutations in SIM1 contribute to obesity and Prader-Willi-like features. J Clin Invest 123, 3037–3041.

2. J. L. Michaud, et al. (2001) Sim1 haploinsufficiency causes hyperphagia, obesity and reduction of the paraventricular nucleus of the hypothalamus. Hum Mol Genet 10, 1466-1473

3. J. E. Son, et al. (2021) Irx3 and Irx5 in Ins2-Cre+ cells regulate hypothalamic postnatal neurogenesis and leptin sensitivity. Nat Metab 3, 701-713.

4. Z., Dou, J. E. Son, C.-C. Hui. (2021) Irx3 and Irx5 – Novel regulatory factors of postnatal neurogenesis. Front Neurosci 15.

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