卫星细胞与肌肉再生的功能

撰文 | Sid

骨骼肌包含一群特定的成年干细胞，叫做卫星细胞，通常情况下这群细胞呈静止状态。在体内平衡中，卫星细胞仅零散地增殖，通过不对称的细胞分裂（分成：一个与之前相同的干细胞，另一个有特殊功能的体细胞），不断更新因为每日损耗丢失的肌肉纤维，同时维持原有的干细胞储备。但是，卫星细胞仅能在组织损伤的时强烈地激活，在那之后，他们进行对称的细胞分裂，分化出新的干细胞和许多能增殖的成纤维细胞，而这些细胞之后能分化成肌细胞，重建肌肉纤维，骨骼肌得到再生。最近的研究发现卫星细胞的异质性非常丰富，内在和外在的因素都能影响细胞分化的结果。内在的因素包括卫星细胞其环境中存在的与大量的不同类型的基质相互作用，形成了充满动态和互动的微环境。

近日，西班牙庞佩乌法布拉大学的Pura Muñoz-Cánoves、加拿大UHN的Laura García-Prat和葡萄牙里斯本大学的Pedro Sousa-Victor合作在Nature Reviews Molecular Cell Biology上发表了综述文章Control of satellite cell function in muscle regeneration and its disruption in ageing。讨论了卫星细胞在骨骼肌动态平衡和再生过程中扮演的角色。尤其，作者强调了细胞内源性的因素对卫星细胞静止或激活状态的控制，卫星细胞与环境作用的重要性，以及随着衰老这些机制的失调。更加清楚地了解如何调控卫星细胞，会帮助我们更好地发展肌肉再生治疗和抗衰老治疗。

就算在同一个组织中，所有干细胞都不是完全相同的。干细胞的异质性能让它们保持多样的功能，针对人体组织的需求迅速反应。从转录的角度看，卫星细胞可以按PAX7和PAX3转录因子分类，前者在胚胎中广泛存在，后者在胚胎发生中期后出现。生肌调节因子MYOD, MYF5, 肌生存素、MRF4能用于区分不同的生肌细胞，在后续的分化、胚胎中形成肌纤维、出生后的肌肉再生时形成新的纤维时，都发挥作用。

在胚胎中，卫星细胞的前体就展现出异质性，不同细胞对肌生转录因子有不同的而独特的需求，继而形成了不同的肌肉（比如头面部的肌肉、腹部肌肉和四肢的肌肉）。在成年人中，卫星细胞类似的异质性也存在着。

在过去的20年中，各种技术让科学家能更好地界定卫星细胞的异质性。可以根据基因表达、表观遗传的标志物、细胞表面标志物、功能来区分卫星细胞的亚组。尽管根据具体的肌纤维类型、或胚胎中的来源，来区分的方法少有人研究，但这种区分方法也能展现出亚组功能上的不同。

比如，眼外肌肉（负责眼球运动的肌肉）的卫星细胞相比来自其他肌肉的卫星细胞，展现出更高的繁殖和融合速率、对衰老的反应不同、甚至在肌肉相关疾病中也可以幸免于难；眼外肌肉的卫星细胞的这种表现也与独特的DNA甲基化、转录信号相关。值得注意的是，在小鼠模型中，把眼外肌肉的卫星细胞移植到四肢的肌肉中，眼外肌肉的卫星细胞的转录组信号会发生改变，提示卫星细胞会根据微环境进行应答，有分子可塑性。

再看细胞表面标记角度。单细胞质谱流式细胞术，用新发现的卫星细胞表面标记和经典的肌生转录因子分类，研究者发现，根据CD9和CD104的表达不同，两组细胞再肌肉损伤后的情况完全不同。最近，综述作者的实验室发现了，（在非肌肉损伤的状态下）两种静止的卫星细胞，这两种细胞可以通过CD34的表达量来区分，CD34高表达的情况下，细胞更加幼稚，有更多干细胞的潜能，CD34低表达，展现准备分化的状态。这些不同的卫星细胞亚组在出生后的肌肉生长中逐渐发挥作用，且受FOXO转录因子的调控。

再看基因表达方面。一项大型的单细胞RNA测序发现卫星细胞可以分成两个不同的亚组：其中一组有基因编码的人生长停滞特异性蛋白1 (Gas1)，还有Notch的靶点基因也表达，如Hes1，Pax7和Calcr，这些基因会编码降钙素受体（CALCR）。另一组与核糖体基因（Myf5和Myod）相关。另外的单细胞RNA测序把卫星细胞新分类为：肌腱细胞和平滑肌间充质细胞。

目前的情况是，我们仍然没有弄清楚卫星细胞在功能上的异质性。

了解卫星细胞的调控可以有助于未来开发对抗衰老导致的肌肉下降的治疗，也可以治疗因为受伤导致的肌肉损失，还可以恢复因为卫星细胞损失或卫星细胞再生潜能下降。至目前，已经通过生物化学的方法，或者作用于基因抑制卫星细胞异常调节的通路，或调节外源信号，实现让衰老的卫星细胞焕发新生，具体方法包括使用血液因子的系统性疗法，调节代谢，衰老细胞消融等。

在生物体模型中的饮食干预总是对准代谢的通路，比如营养素的干预（比如，限制卡路里）或者模拟限制饮食的干预（比如，使用雷帕霉素或者雷帕霉素一类的药物）。短时间限制卡路里足以增加老年小鼠中卫星细胞的功能和移植过来的卫星细胞的再生能力。然而，运动可以让老年小鼠在受伤时改善卫星细胞的应答。所以，（肌肉收缩产生的）内源性的血管紧张素受体相关的配体可以促进卫星细胞介导的肌肉修复。所以，可以通过改变生活方式促进卫星细胞的活性，因为这样可以改变细胞代谢（如低卡路里饮食，或者运动）。但是，在人群中，能恪守这样的生活方式的几率非常低。

总结来看，这篇综述讨论了卫星细胞的异质性，卫星细胞是如何从静止转变到激活的，在衰老时卫星细胞的激活会如何受影响，以及如何通过激活卫星细胞的潜能来促进肌肉再生和抗衰老。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41580-021-00421-2

制版人：十一

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