东华大学储玲玲课题组Angew：光氧化还原/镍双重催化首次实现炔烃发散氨基羰基化反应

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导读

近日，东华大学储玲玲教授课题组报道了一种金属光氧化还原催化策略，可实现炔烃与胺和CO（1 atm）的选择性和发散氨基羰基化反应。该策略不仅可通过炔烃的Markovnikov-选择性加氢氨基羰基化反应获得α,β-不饱和酰胺，同时当体系存在叔/仲烷基硼酸酯时，还可进行四组分串联加氢氨基羰基化/自由基烷基化反应。机理研究表明，反应通过光诱导镍与苯胺自由基阳离子和CO的氧化插入形成(氨基甲酰基)镍配合物，随后进行迁移插入和质子去金属化。文章链接DOI：10.1002/anie.202111061

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

酰胺是一种重要的结构单元，广泛存在于各种生物活性分子、功能化聚合物中。因此，从简单原料选择性地合成酰胺一直备受关注。在过去的十年中，过渡金属催化烯烃和炔烃与胺和CO的加氢氨基羰基化反应已取得巨大的进展，但对于通过炔烃与胺和CO直接合成 α , β - 不饱和酰胺的方法相对较少。目前已知的方法通常通过金属氢化物配合物介导的双电子机理进行，其中炔烃（烯烃）迁移插入金属氢化物之后进行CO插入和氨解。由于胺的碱性和强结合能力以及金属氢化物的酸性，从而导致该领域具有挑战。例如，这些反应中大多数在高压或高温下使用钯基配合物（ Fig. 1A ）。2015年，Ryu课题组报道了在Bu 3SnH存在下，实现了炔烃与CO和胺的自由基氨基羰基化反应，但需使用高压力的CO、过量胺（50 eq）以及危险的锡试剂。虽然这些方法通常会生成 α , β - 不饱和酰胺，但很少有文献能够直接将炔烃一锅法合成脂肪族酰胺。

近年来，协同光氧化还原/镍催化体系已实现了多种具有挑战性的有机反应。作者设想，是否可通过光氧化还原/镍双重催化体系，实现炔烃与胺和CO的自由基加氢氨基羰基化反应。首先，光氧化还原催化剂促进胺和CO氧化插入镍中形成（氨基甲酰基）镍配合物，然后用炔烃进行选择性碳金属化（ carbometallation ）和质子去金属化反应（ protodemetalation ），从而获得加氢氨基羰基化产物。在此，东华大学储玲玲教授课题组通过镍/光氧化还原双重催化体系，首次实现了炔烃与胺和CO（1 atm）的选择性加氢氨基羰基化反应，并获得具有优异 Markovnikov-选择性的 α , β - 不饱和酰胺（ Fig. 1B ）。值得注意的是，当体系存在叔/仲烷基硼酸酯时，还可实现串联加氢氨基羰基化/自由基烷基化反应，从而在单反应操作中直接将炔烃转化为官能团化的酰胺。下载化学加APP，阅读更有效率。

（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）

首先，作者以苯乙炔 1a 、苯胺和CO（ 1 atm ）作为模型底物，对加氢氨基羰基化反应的条件进行了筛选（ Table 1 ）。当以 Ir-I 为光催化剂，NiCl 2•DME为镍催化剂，di-CF3-bpy为配体，BnBpin为添加剂，K2CO3 为碱，可在蓝光LEDs照射下于乙酸乙酯和乙腈的混合溶剂中反应，以8 1%的收率 获得加氢氨基羰基化产物 2a 。

（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对加氢氨基羰基化反应的底物范围进行了考察（ Scheme 1 ）。首先，一系列含有不同电子性质取代基的芳基和杂芳基炔烃，均可与苯胺和CO反应，获得优异区域选择性的产物 2a - 2w ，收率为56-89%。值得注意的是，该策略也可用于生物活性分子的后期修饰，如 2v - 2w 。其次，末端脂肪族炔烃也是合适的底物，获得相应的产物 2x - 2af ，收率为44-76%。值得注意的是，卤化物、酯、烯烃和游离醇均具有良好的相容性，如 2w - 2z 。对于内炔烃底物1,2-二苯基乙炔，以30%的收率获得三取代丙烯酰胺 2ag ， Z / E 为1.7:1。此外，一系列不同取代的（杂）芳基胺也可与苯乙炔和CO顺利反应，获得相应的产物 2ah - 2ar ，收率为57-84%。然而，烷基胺未能顺利反应。

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在优化过程中，作者发现，当体系加入硼酸叔丁酯（ t -BuBpin）时，可进行串联加氢氨基羰基化/自由基烷基化反应。因此，作者对该反应的底物范围进行了考察（Scheme 2）。首先，一系列不同取代的末端芳基和杂芳基炔烃，均可与苯胺、 t -BuBpin 和 CO反应 ，获得具有完全区域选择性的产物 3a - 3t ，收率为49 -86%。 脂肪族末端炔也是合适的底物，获得产物 3u - 3z ，收率为48-76%。值得注意的是，该策略也可用一些含有炔基的生物活性分子的后期衍生化，如 3aa - 3ad 。其次，一系列（杂）芳基胺也是良好的底物，获得相应的产物 3ae - 3at ，收率为50-88%。此外，一系列（非）环状叔/仲烷基硼酸酯，均可顺利进行反应，获得产物 3au - 3bf ，收率为54-75%。

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随后，作者提出了两种可能的反应途径：i）(氨基甲酰基)镍迁移插入至炔烃，然后进行质子去金属化；ii）氢化镍的迁移插入形成支链的乙烯基镍配合物，然后与苯胺和CO进行氨基羰基化偶联反应。为了进一步了解反应的机理，作者进行了相关的实验（ Scheme 3 ）。首先，在炔烃 1a 与苯胺的反应体系中无CO时，未检测到半还原产物或二聚体，表明反应不太可能涉及氢化镍配合物（ Scheme 3A ）。同时，通过对副产物 GC-MS检测时发现少量二苯基二氮烯 B1 的形成，表明反应涉及苯胺自由基阳离子配合物的生成。并且，由于也发现副产物 B2 和 B3 的生成，说明该体系可能涉及苯胺自由基与CO的加成形成氨基甲酰基自由基的过程（ Scheme 3B ）。然而，1,5-烯炔 4 与苯胺和CO反应，仅获得65%收率的加氢氨基羰基化产物 5 ，并未检测到自由基环化副产物的生成，从而排除了自由基加成途径的可能性，其中氨基甲酰基自由基直接加成至炔烃上（ Scheme 3C ）。基于上述的结果，该策略可通过将(氨基甲酰基)镍配合物迁移插入炔烃后，再进行质子去金属化。此外，通过氘代实验发现，苯胺或水可能是该反应的氢源（ Scheme 3D ）。下载化学加APP，阅读更有效率。

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最后，作者提出了一种可能的反应机理（ Scheme 4）。首先，在光照射下，光激发催化剂*IrIII 对苯胺的SET氧化生成苯胺自由基阳离子 A 以及还原光催化剂Ir II 。 A 的去质子化形成苯胺自由基 B ，可被CO捕获生成氨基甲酰基自由基 C 。 Ni(I)配合物 D 与氨基甲酰基自由基 C 反应生成Ni(II)中间体 E 。或者，苯胺自由基 B 与Ni(I)配合物 D 反应生成中间体 F ，再经CO迁移插入形成相同Ni(II)中间体 E 。随后，中间体 E 与炔烃进行Markovnikov-选择性迁移插入形成乙烯基镍配合物 G 。最后，乙烯基镍配合物 G 进行质子去金属化，从而获得加氢氨基羰基化产物 H 以及Ni(II)配合物 I 。Ni(II)配合物 I 和还原性Ir II 之间的SET可再生基态Ir III 和Ni(I)配合物 D ，从而完成催化循环。此外，当体系加入烷基硼酸酯时，可在碱性条件下可继续进行SET过程，可获得产物 J 。

（图片来源： Angew. Chem. Int. Ed . ）

总结：东华大学储玲玲教授课题组报道了使用光氧化还原和镍双重催化策略，首次实现末端炔烃与芳胺和CO的加氢氨基羰基化反应，获得一系列具有优异 Markovnikov-选择性的 α , β - 不饱和酰胺。同时，当体系存在叔/仲烷基硼酸酯时，可通过单反应操作实现串联四组分加氢氨基羰基化/自由基烷基化反应。机理研究表明，反应通过光诱导镍与苯胺自由基阳离子和CO的氧化插入形成(氨基甲酰基)镍配合物，随后进行迁移插入和质子去金属化。