索凡替尼——中国胆道癌患者二线治疗新探索

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导语

胆道癌（BTC）是一类起源于胆管和胆囊上皮细胞的侵袭性恶性肿瘤，包括肝内胆管癌（IHCC）、肝外胆管癌（EHCC）和胆囊癌（GBC）三种类型。通常BTC早期症状不明显，所以大多数患者确诊时已处于晚期，已无法进行手术切除治疗。目前，不可手术切除的或转移性BTC的主要治疗手段仍是传统化疗，对于一线化疗后出现进展的患者治疗选择有限。

胆道肿瘤中通常存在血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）过表达，并且VEGF过表达与晚期疾病和不良预后相关。因此，VEGF/VEGFR成为晚期BTC的潜在治疗靶点。索凡替尼是一种靶向VEGFR1/2/3、集落刺激因子1受体（CSF1R）和成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）的具有免疫调节功能的新型肿瘤血管生成抑制剂。既往研究显示索凡替尼治疗部分晚期实体瘤具有良好的疗效、耐受性和安全性，如神经内分泌肿瘤及甲状腺癌。因此，索凡替尼治疗VEGF/VEGFR过表达的晚期BTC值得进一步探索。本研究旨在评估索凡替尼作为不可切除的或转移性BTC患者二线治疗的疗效和安全性。

研究设计

本研究是一项单臂、多中心、开放标签II期临床研究，于2017年1月3日至2018年11月30日期间进行，共纳入39例一线治疗失败的不可切除的或转移性BTC患者，患者接受300mg索凡替尼单药治疗，每日一次，28天为一个周期。研究主要终点为16周无进展生存（PFS）率。次要终点包括：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。

索凡替尼二线治疗中国BTC患者的16周PFS率达到46.33%

33例16周PFS率可评估患者中有8例（8/33；24.2%）在第16周达到疾病稳定（SD），无患者达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。在所有至少使用过一次索凡替尼的患者中，第16周时的PFS率约为46.33%（95%CI，24.38-65.73）。IHCC亚组和EHCC+GBC亚组第16周时的PFS率分别为54.1%（95%CI，27.5-74.70）和20.0%（95%CI，0.8-58.2）[风险比（HR），0.382（0.102，1.428）]；（表1）。

在疗效可评估的27例患者中，无患者达到CR或PR，22例（81.5%）最佳疗效为SD，其中4例（14.8%）为PD，1例（3.7%）为无法评估。DCR为81.5%（95%CI， 61.92-93.70）。

表1. 第16周PFS率

索凡替尼二线治疗中国BTC患者显示PFS和OS获益

所有39例患者的中位PFS约为3.7个月（95%CI，2.4-6.0；图1A）。IHCC亚组的中位PFS（3.7个月；95%CI，2.1-6.5）较EHCC+GBC亚组（2.9个月；95%CI，1.9-未达到）有延长趋势[HR，0.537（0.200-1.440）；图1B]；

中位OS约为6.9个月（95%CI，5.1-8.1），IHCC亚组的中位OS（6.9个月；95%CI，5.1-8.7）与EHCC+GBC亚组（6.4个月；95%CI，2.4-未达到）相似[HR，0.850（0.375-1.923）；图1C、D]。

图1. PFS及OS生存曲线

索凡替尼二线治疗中国BTC患者的安全性与既往研究相似

所有患者（39例）的安全性均可评估，数据截止时，任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率为97.4%，≥3级TRAE发生率为69.2%。发生率最高的3种TRAE为血胆红素升高（20.5%）、高血压（17.9%）、蛋白尿12.8%），其中IHCC亚组 vs EHCC+GBC亚组≥3级TRAE发生率相似，分别为72.4% vs 60.0%。TRAEs导致的永久停药和剂量调整的发生率分别为28.2%和41%；11例患者发生了严重不良事件（SAE），发生率为28.2%。与索凡替尼治疗神经内分泌肿瘤及甲状腺癌的早期安全性数据相比，该研究未发现索凡替尼新的安全性问题。

回顾性分析显示，基线CA 19-9和CEA可能是索凡替尼治疗获益的潜在预测因子

糖类抗原（CA 19-9）和癌胚抗原（CEA）的基线水平与16周PFS率和PFS进行回顾性分析的结果显示，基线CA 19-9≥1000IU/mL和CEA值>3ng/mL患者的16周PFS率更低，中位PFS更短。

总结

该研究证实，索凡替尼单药作为不可切除的或转移性BTC患者的二线治疗显示出较好的临床疗效以及可预期的耐受性和安全性。亚组和回顾性分析结果显示，肿瘤部位或血清生物标志物水平可作为临床获益更高的潜在预测因子，仍需更大样本量的研究中进一步验证索凡替尼的疗效。

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参考文献：

[1].Cancer 2021 Aug 6. doi: 10.1002/cncr.33803. Online ahead of print.

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