重磅！抗菌药物引发「药物热」大总结！

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不明发热，当心是药物热！

药物热是一种药物不良反应（ADR），在药物治疗过程中出现、停药后消失，临床医生仔细评估和实验室检查后无法明确原因的发热反应。由于药物热没有明确的诊断标准，因此临床上常常被误诊和治疗。

但与其他发热不同，药物热停用可疑药物后可自然消失。对于临床医生而言，掌握药物热的诊断思路、临床常见引起药物热的药物和高危人群，对于缩短患者住院时间、减轻患者痛苦、降低医疗费用、评价医疗质量及成本效益分析均具有重要意义。

临床上引起药物热的药物种类和数量有很多，但最常见的有抗菌药物、作用于中枢神经系统药物、抗肿瘤药物和心血管药物。本文对抗菌药物引发的药物热相关机制及治疗进行了总结，以助于临床医师药师更好地理解药物热，并用于临床与其他发热进行鉴别。

药物不同，“发热”时间不同

药物热可能会在治疗过程中的任何时间段里出现，但所使用的药物不同，其出现的时间也有所不同。一般而言，药物热出现的平均时间为7~10ｄ。比如：抗肿瘤药物引起的药物热的中位数是12ｈ，平均６ｄ，抗菌药物引起的发热的中位数为６ｄ，平均时间为7.8ｄ，而作用于中枢神经系统药物（出现的中位数为16ｄ，平均18.5ｄ）和心血管药物（中位数为10ｄ，平均为44.5ｄ）出现的时间相对较长。

药物热有许多发热类型，常见类型包括：稽留热、弛张热、间歇热。发热的最高体温平均值为38.5℃。患者虽然发热，但一般没有明显不适症状，患者自己也无法解释发热的原因。另外，随着体温升高，患者心率不会随之加快。当患者出现心动过缓时，体温要达到38.9℃，并排除窦房结疾病和影响心率药物的影响后，考虑为药物热所致。有18％～29％的药物热患者合并有过敏性皮炎表现，大部分皮疹以斑丘疹为主，有些患者伴或不伴荨麻疹。即使没有发生皮肤反应，也不排除药物热可能。

药物热出现，这5大反应是“幕后黑手”

多数药物引起发热的机制尚不完全明确，与抗菌药物有关的机制主要有：变态反应、用药过程相关反应、药物药理学作用、特异质反应和药物相互作用。其中，变态反应被认为是最主要的机制。

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变态反应

狭义的药物热指的是药物变态反应引起的体温升高。变态反应可分为四种类型：

表1 变态反应类型及特点

药物变态反应所致药物热可表现为单独的药热，或伴有皮疹和关节肿痛等症状，或发热后继发皮疹、皮肤剥脱和内脏损害等严重病变，具有以下特点：①有一定的潜伏期；②停用致敏药物后发热可消退；③再次使用原致敏药物体温可迅速升高。

抗菌药物中最常见的为青霉素类，其次为头孢菌素类和磺胺类。药热发生时间通常在服药后7~10天，若之前已被致敏，则可药热可出现在服药后数小时内。若不停用致敏药物，发热持久不退，停药后一般可在72h内消退，但也有的药物热可持续较长时间，如替考拉宁引起药物热在撤药后仍可持续9天，可能与替考拉宁半衰期较长有关。

尽管药物变态反应介导的药物热在停用致敏药物后通常预后良好，但可能是其他严重变态反应的首发症状，如药物剥脱性皮炎、红斑性狼疮样综合征、再生障碍性贫血等常常先有发热，故及时发现药物热并停用致敏药物，对预防严重不良反应发生有一定意义。

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用药过程相关反应

用药过程中引起发热的相关反应包括两性霉素B输液反应、热原反应、类热原反应、静脉炎和红人综合征（red man syndrome，RMS）。

两性霉素B输液反应：静脉注射两性霉素B常常引起发巨噬细胞热和寒颤，两性霉素B输液相关发热与输液速度无关，快速输注和慢速输注有相同的发生率，但不同的剂型发生率不同，两性霉素B脱氧胆酸钠盐最高，其次为两性霉素B脂质复合物，最低为两性霉素B脂质体。

热原反应：是输液被细菌、病毒或微生物产物等生物性微粒污染导致输液中或输液后出现出现体温升高甚至高热，伴之以寒颤、血压下降，严重者甚至休克、死亡。引起热原反应的成分主要是内毒素，热原来源主要包括：①药物原料本身含有热原，或在配制过程中污染，储存期间产生热原或发霉变质。②输液器及各种用具被致热原污染。③输液前液体配制及输液时的操作不规范，引起液体污染。除药品质量外，联合用药产生的热原叠加现象以及滴注速度过快也可能导致热原反应，如庆大霉素一日一次大剂量给药可能引起发热、寒战、心动过速伴高血压或低血压、呼吸道症状和肌肉抽搐，呈剂量依赖型。热原发生后需立即停止输液，予降温、升压等对症治疗。

类热原反应：主要由于输注液体中存在着大量不溶性微粒、微晶和被输液人员的个体差异引起，临床多表现为输液时突然出现畏寒、寒战并伴有脉率加快，四肢厥冷，后出现发热。急性反应可在输液后24 h内出现，远期反应最长可在连续输液十几天后发生。发热程度与单位时间内输入的微粒在循环系统中累加蓄积量相关。类热原反应一般停止输液不做处理即可消失。

输液静脉炎：是指输液时穿刺点局部感到不适或有轻微疼痛，进而局部组织有发红、肿胀、灼热、疼痛，并出现沿静脉走向索状红线，久之可触及条索状硬结，严重者可伴有畏寒、发热等全身症状。抗菌药物是致静脉炎的危险因素，可能与药物对内皮细胞的毒性有关。不同抗菌药物引起静脉炎的可能性不同，静脉炎发生率较高的抗菌药物包括红霉素和克拉霉素、双氯西林、一二代头孢、奎奴普丁/达福普汀，阿莫西林克拉维酸和氨基糖苷类、万古霉素，药物输注的速度和频次也有一定影响。

RMS：是一般特指万古霉素静脉给药过程中，发于颜面、颈部、上肢的红疹伴瘙痒，可有头痛、寒颤、发热、唇周麻木等症状，偶伴有低血压、心动过速和神经血管性水肿，其症状与即发型变态反应相似，但不同于变态反应的“全或无”现象，RMS的发生与万古霉素的滴注速度和首剂量相关，是非IgE介导的、由药物直接刺激肥大细胞脱颗粒继而释放组胺所致。静脉输注替考拉宁、头孢吡肟、两性霉素B、利福平、腹腔注射或口服万古霉素也可能引起RMS。RMS通常可予抗组胺药物和糖皮质激素缓解或预防。

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药物药理学作用

药物药理学作用引起的发热反应包括赫氏反应和类赫氏反应。赫氏反应是指使用抗菌药物治疗螺旋体病时出现病情恶化的现象，通常发生在首次给药几个小时内，表现为发热、头痛、战栗、萎靡、低血压、盗汗等。在治疗梅毒时发生率较高，易见于早期潜伏梅毒，也出现在莱姆病、细螺旋体病和回归热治疗时。涉及的抗菌药物主要是青霉素，也包括头孢菌素、四环素、多西环素、环丙沙星。

与赫氏反应类似，在抗结核病治疗过程中也可能会出现“矛盾反应”，即在化疗过程中突然出现病变恶化或出现新病灶，尤其在强化治疗时，可能突然出现高热、盗汗、乏力，可有淋巴结肿大或增多，胸腔积液，甚至出现脑膜炎、脑结核、心包炎等，在HIV阳性患者中的发生率和严重程度要高于HIV阴性患者。

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特异质反应

特异质反应是一类发生概率低，难以预测的药物不良反应，通常由个体生化机制异常所致，与患者遗传因素、年龄、性别、身体状态等因素相关，与药物药理效应无关，且与临床剂量无明显关系。特异质不良反应可发生在各个器官，然而最常见损伤在皮肤、肝脏和血细胞。与抗菌药物相关的是葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺陷患者接受磺胺类、硝基呋喃类或氯霉素治疗时可引起血管内溶血反应，临床表现以黄疸、血红蛋白尿为主，均有不同程度贫血，可伴有畏寒、发热、恶心、呕吐、腹痛、腰痛。

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药物相互作用

有些抗菌药物药物虽单独使用时极少引起发热，但仍需警惕与其他药物的联用。

表2 不同机制药物热的临床特征和主要涉及的抗菌药物

药物热机制的多样性使药物热的诊断缺乏特异的标准，不同机制的药物热临床表现及处理方法不尽相同，正确诊断药物热并判断可能的发生机制是妥善处理药物的第一步。在临床上遇到可疑的药物热，可结合各类型药物热的典型药物、发热特征、伴随症状、患者体质及疾病状态做出判断，权衡停用可疑药物的利弊做出处理。

药物热如何应对？两大措施，见机行事

抗菌药物是导致药物热最常见的药物。多数感染患者原有发热症状，抗菌药物引起的药物热比较隐匿，所以临床上往往不易发现。如不能够充分了解抗菌药物相关的药物热，在患者发热得不到控制时，往往会被认为抗感染强度不够而加强抗感染力度，这不仅会加重患者经济负担，还会造成病情进一步恶化，加重脏器功能的损害，更容易造成耐药菌的产生。那么抗菌药物相关性药物热如何进行临床治疗呢？界妹给大家小小地总结一下~

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停药观察

治疗药物热的最有效方法是停止使用有关的药物，同时可配合物理降温的方法。尽量避免退热药的使用，因为退热药本身可能引起药物热。抗菌药物联合其他药物使用时，药物热的致热药物难以确定，所以在怀疑有药物热可能时一般采取停用所有治疗药物的措施对于临床上长期使用抗菌药物的患者出现长期发热，但又未出现药物热指征时，即使有感染指征存在也应当考虑到抗菌药物相关性药物热的可能，在病情允许的情况下，应当先停药观察。一般在停药后3 d内体温可降至正常。如3 d后体温未下降，可以排除药物热的可能，应当考虑有无其他发热原因。如3 d后体温下降但未能恢复正常，此时应当考虑除药物热外的其他发热原因。

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换药观察

如患者使用抗菌药物较长一段时间后依旧发热，临床上怀疑抗菌药物相关性药物热的同时又无法排除感染进展性发热，加之患者病情恶化不允许停药时，此时不应盲目停药，应当在感染控制后再使用另一类抗菌药物观察治疗，可同时给予小剂量糖皮质激素预防危及生命的发热。更换抗菌药物前，应当进行微生物培养及药敏试验以更好地选择抗菌药物。

在临床治疗中，当高度怀疑发热与抗菌药物药物热有关时，一般首先观察患者有无抗菌药物相关性药物热临床相关的指征。如存在指征，可先停药观察；若无明显指征，但短暂停药不会导致病情恶化的情况下，也可以先采取停药观察的方法，以便诊断药物热或排除药物热的可能。停药前应当充分评估其他原因引起指征变化的可能，同时也应及时行微生物培养和药敏试验，以免盲目停药延误治疗。如确诊为感染进行性加重，此时病情不允许停用抗菌药物，即使怀疑药物热的可能，也不应盲目停药。应当在感染控制后再考虑停药，或将抗菌药物更换成分子结构完全不同的另一类抗菌药物观察治疗。

预防很重要！规范用药＋患者监护

诊断和治疗抗菌药物药物热极其重要，预防其发生也同样重要。在临床上主要采取规范抗菌药物使用和分类重点监护的方法进行预防。

抗菌药物不规范使用是抗菌药物药物热高发的影响因素，在临床工作中不合理使用抗菌药物的情况很多，例如品种选择不合理、用法用量不合理、盲目联用或盲目更换品种、疗程过长等应用不合理的情况都会增加抗菌药物相关性药物热的发病率，所以应当对抗菌药物应用的每个环节进行规范。

抗菌药物致药物热有品种差异及个体差异，选用抗菌药物时可以在满足治疗的前提下尽可能规避易致药物热的品种，以减少药物热发生率。另外对于必须使用药物热高风险药物时或患者为易敏体质时，应当加强药学监护。

参考资料：

[1]张晓云，迪力夏提·艾尼瓦尔，曹明雪，周卫刚，赵庆国.药物热研究进展[J].解放军药学学报，2017，33（02）：168-171.

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本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：佩奇

本文审核：孙丹雄

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