近日，青海大学医学院蔡春梅博士应邀在Cellular and Molecular Life Sciences发表综述：The Crosstalk between Viral RNA and DNA Sensing Mechanisms，系统综述了相关领域的最新研究进展，该文重点阐述了抗病毒天然免疫中RNA和DNA识别机制之间的交叉及潜在的分子机制。
病毒感染会引起许多传染性甚至致命的疾病，例如当前的大流行病COVID-19，从而对人类构成严重威胁。因此，了解宿主天然免疫系统如何识别病毒变得更加重要。经典的抗病毒天然免疫是由模式识别受体（PRRs）介导的I型干扰素（IFN-I)和促炎细胞因子的产生，从而诱导大量的ISGs发挥直接的抗病毒作用。
识别病毒核酸的Toll样受体全部定位于细胞内体中。TLR3、TLR7 和 TLR8 是RNA识别受体，而TLR9是一种DNA识别受体。RIG-I和MDA5负责识别细胞质中的病毒RNA，而检测细胞质病毒DNA的识别受体则更为复杂。cGAS是细胞质中检测病毒DNA的主要且不可或缺的受体，而IFI16和DDX41只能识别少数几种特定病毒的DNA。尽管病毒RNA和DNA识别通常依赖于不同的受体和接头蛋白，但它们的下游信号传导是相似的。值得注意的是，在抗病毒天然免疫中，病毒DNA和RNA识别机制之间存在高度的重叠交叉，其在抗病毒先天免疫中发挥着重要的作用。
图1. DNA识别受体介导的RNA病毒检测
逆转录病毒是RNA病毒，cGAS、DDX41、IFI16和TLR9都能够识别逆转录病毒衍生的DNA，诱导IFN-I产生。其中，cGAS是识别逆转录病毒DNA的一种主要受体，而DDX41、IFI16和TLR9只能识别特定逆转录病毒衍生的DNA。此外，IFI16可作为核酸结合蛋白（RBP）和/或调控蛋白，在IFN/ISG信号通路的严格调控中发挥着关键作用。STING是检测胞质DNA的关键衔接蛋白，可以直接传递由RNA病毒激活的RIG-I-MAVS介导的信号，以促进IFN-I的产生。基因组富含AT的某些DNA病毒，可通过转录生成的5'-ppp dsRNA启动RIG-I-MAVS-STING诱导表达IFN-I，该过程依赖于RNA Pol III。此外，STING还可通过抑制基因翻译的起始来抑制RNA病毒的增殖。值得注意的是，STING的早期激活通过IFN依赖性和非依赖性机制在体内限制严重急性呼吸系统综合症冠状病毒-2(SARS-CoV-2)的感染。反之，SARS-CoV-2通过编码大量病毒蛋白来抑制STING的早期激活，从而逃避STING介导的抗病毒免疫。
图2. RNA识别受体对DNA病毒的识别
RIG-I介导的DNA病毒检测是RNA Pol III依赖和独立的。如上所述，RIG-I能够以RNA Pol III依赖的方式识别DNA病毒，如HSV-1和EBV。然而，MDA5和RIG-I是以RNA Pol III非依赖的方式检测KSHV衍生的RNA。此外，细胞质的RIG-I和MDA5，以及内体的TLR3和TLR8，皆可识别DNA病毒基因组转录的RNA来限制病毒感染，但DNA病毒衍生的RNA是否是RNA Pol III依赖的，其具体机制仍不清楚。
病毒仍然是人类健康的主要威胁，尤其是近年来流行的SARS-CoV-2毒株。尽管在理解多种DNA/RNA识别受体介导的对病毒感染的天然免疫方面取得了卓越的进展，但关于DNA和RNA识别机制之间的重叠仍然存在许多关键的未知。DNA和RNA识别机制之间的交叉使宿主能够在整个病毒生命周期中检测感染，从而放大对RNA和DNA病毒的抗病毒先天反应。有趣的是，病毒进化出多种机制抑制这种重叠来逃避宿主的抗病毒天然免疫。因此，这些领域的进展将有助于开发选择性靶向核酸识别的病毒疫苗或佐剂和疗法。
本文第一作者为青海大学医学院高原医学研究中心蔡春梅博士，通讯作者为郑春福教授。
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