意义巨大！朱红霞/徐宁志揭示了结直肠癌的潜在治疗新靶点

巨噬细胞是结直肠癌 (CRC) 中最丰富的免疫细胞之一。重新驯化肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 以从促肿瘤活性转变为抗肿瘤活性是一种有吸引力的治疗策略，值得进一步研究。然而，关于在 TAM 中激活的关键途径知之甚少。

2021年10月20日，中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室朱红霞及徐宁志共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18.19）在线发表题为“XBP1 regulates the protumoral function of tumor-associated macrophages in human colorectal cancer”的研究论文，该研究对CRC 中浸润的 CD206+ TAM 进行分选，然后进行 RNA-seq 分析。该研究发现差异表达的基因在未折叠蛋白反应/内质网应激反应过程中富集，并且在 TAM 中特别观察到 XBP1 剪接/激活。

TAM 中 XBP1 的激活促进了 CRC 的生长和转移。XBP1 的消融抑制了 TAM 的促肿瘤细胞因子特征的表达，包括 IL-6、VEGFA 和 IL-4。同时，XBP1 耗竭可直接抑制 SIRPα 和 THBS1 的表达，从而阻断“不要吃我”识别信号并增强吞噬作用。使用 AAV2-sgXBP1 的治疗性 XBP1 基因编辑增强了抗肿瘤活性。总之，TAM 中的 XBP1 激活通过提高促肿瘤细胞因子的表达和分泌以及抑制巨噬细胞吞噬作用来驱动 CRC 进展。靶向 TAM 中的 XBP1 信号可能是 CRC 治疗的潜在策略。

结直肠癌 (CRC) 中免疫细胞的浸润有助于肿瘤的发生、进展和治疗反应。针对肿瘤相关的免疫疗法，被认为是癌症治疗的新前沿。尽管在结直肠癌患者的临床试验中已经测试了许多方法，包括 PD-1/PD-L1 靶向和 CTLA-4 靶向，但这些方法均未能取得令人满意的效果。

巨噬细胞是在 CRC 中观察到的最丰富的免疫细胞之一，那些在肿瘤微环境中浸润的细胞通常被定义为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)。单细胞 RNA-seq 分析确定了 CRC 肿瘤微环境中两个不同的 TAM 子集。这两个子集显示出不同的功能，一个子集表达参与吞噬作用和抗原呈递的基因，而另一个子集则显示出更多的血管生成特征。因此，耗尽所有 TAM 可能会有问题。在肿瘤微环境中，巨噬细胞可能会根据环境刺激从抗肿瘤表型转变为促肿瘤表型。因此，重新驯化 TAM 以从促肿瘤活性转变为抗肿瘤活性是一种有吸引力的策略。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
激活的未折叠蛋白反应 (UPR) 涉及癌症的大多数标志。IRE1α-XBP1 通路是与 UPR 相关的最保守的过程。当被激活时，IRE1α 会切割 XBP1 mRNA，从而诱导激活的 XBP1 的表达，导致有效的转录活性。 最近的研究表明，IRE1α-XBP1 通路参与免疫细胞的免疫分化、激活和细胞因子表达。XBP1 在卵巢癌微环境中的树突细胞和 T 细胞中被报道，靶向树突细胞或 T 细胞中的 XBP1 恢复了这些细胞的抗肿瘤免疫，从而延长了宿主的存活时间。

内质网（ER ) 应激也在 TAM 中发挥重要作用，通过调节 IL-6和 TNF-α 的产生。IL-4 诱导的巨噬细胞极化诱导 ER 应激，其中抑制 ER 应激可能会阻止极化。在癌症中，TAM 的促肿瘤功能促进细胞表面受体、细胞因子、趋化因子和酶的表达。抑制巨噬细胞中的 IRE1α-XBP1 可能减弱 CD86 和 PD-L1 表面表达。因此，靶向 TAM 的 XBP1 通路可能是 CRC 免疫治疗的新策略。

该研究评估了 XBP1 在与结肠癌相关的 TAM 中的作用。在结直肠癌患者和小鼠模型的 TAM 中观察到XBP1剪接。XBP1 增强了 TAM 的促肿瘤功能。XBP1的缺失改变了细胞因子的表达特征，并通过破坏自我识别来促进肿瘤细胞的巨噬细胞吞噬作用。该研究结果表明 TAM 中的 XBP1 具有作为人类结肠癌新治疗靶点的潜力。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00761-7