倪雯等揭示基于胆固醇合成代谢调控的抗肿瘤免疫的新途径

近年来，免疫疗法在癌症治疗领域突飞猛进。自从伊匹单抗（ipilimumab）、纳武利尤单抗（nivolumab）、派姆单抗（pembrolizumab）和阿特珠单抗（atezolizumab）等相继被批准用于恶性肿瘤临床治疗以来，免疫检查点抑制剂，尤其是靶向PD-1/PD-L1的单抗抑制剂已经彻底改变了癌症治疗领域【1，2】。然而，结直肠癌免疫治疗主要获益人群是基因错配修复 (dMMR) 或微卫星高度不稳定型 (MSI-H) 的患者，而这部分患者只占结直肠癌患者整体人群5%左右。并且，免疫检查点抑制剂单药在MSS/pMMR型结直肠癌中表现不理想。因此，针对结直肠癌患者有效的免疫治疗新方法仍需更多探索和突破，来使更多患者受益。

胆固醇作为细胞的重要组成成分，胆固醇及其衍生代谢物在促进肿瘤发生以及抑制肿瘤免疫反应中发挥重要作用【3，4】。其发挥作用的方式可能通过调控T细胞的免疫应答以及抗肿瘤免疫反应，也可能通过调控肿瘤细胞本身免疫抑制特性发挥作用。比较有代表性的发现是，近期研究发现，肿瘤细胞内脂质代谢相关分子PCSK9具有肿瘤免疫调节功能，基因敲除或者用特异性中和抗体抑制PCSK9活性，能增强肿瘤免疫治疗效果【5】。随后不久，国内学者杨巍等发现，胆固醇代谢中的核心调控因子PCSK9抑制CD8+ T细胞中低密度脂蛋白受体LDLR（low-density lipoprotein receptor）的表达，从而抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性【6】。同样的胆固醇代谢关键分子PCSK9在肿瘤细胞和T细胞发挥着不同的作用。

他汀类药物通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR），阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇合成代谢，在抑制肿瘤增殖或促进肿瘤凋亡中发挥重要作用【7，8】。他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中作用的明确无疑将为临床提供一种廉价和有效的途径。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院的倪雯博士经过数年的研究在Molecular Therapy在线发表题为Targeting cholesterol biosynthesis promotes anti-tumor immunity by inhibiting long noncoding RNA SNHG29-mediated YAP activation的论文，研究发现辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗可以通过增强CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，有效的抑制结直肠癌的进展。在这里，研究人员发现他汀类药物不仅可以降低肿瘤中胆固醇含量，还可以通过抑制免疫检查点蛋白PD-L1的表达，从而减轻肿瘤细胞对T细胞的抑制，促进免疫治疗【9】。

研究人员发现，胆固醇合成代谢限速酶HMG-CoA还原酶（HMGCR）在结直肠癌组织中的表达显著升高，并通过免疫组化实验证实高表达HMGCR的肿瘤患者预后更差。进一步通过检索Danish Colorectal Cancer Group数据库的队列研究发现，他汀类药物的使用与降低结直肠癌特异性死亡风险显著相关。

为了研究他汀类药物在抗肿瘤免疫反应中发挥的作用，研究人员通过全转录组测序结合GO富集分析发现免疫检查点分子PD-L1的表达在加入辛伐他汀培养的肿瘤细胞中显著下调。研究人员进一步通过构建临床肿瘤标本PDX治疗模型，并结合C57小鼠肿瘤皮下瘤种植模型，发现辛伐他汀能显著激活肿瘤浸润的CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。尤其是辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗可以显著激活CD8+ T细胞，并有效的抑制肿瘤的增殖。

进一步通过lncRNA-seq结合细胞功能研究筛选并验证发现辛伐他汀显著抑制lncRNA SNHG29的表达，而lncRNA SNHG29能够通过与YAP蛋白结合，抑制YAP蛋白泛素化降解，从而促进下游靶基因PD-L1的表达，促使肿瘤发生免疫逃逸。辛伐他汀通过抑制lncRNA-SNHG29的表达，从而抑制肿瘤表达PD-L1，进而增强了CD8+ T细胞的肿瘤杀伤作用。进一步利用B-NDG小鼠构建的PDX模型肿瘤内注射lncRNA SNHG29特异性shRNA并联合PD-1/PD-L1单抗可以显著抑制小鼠体内肿瘤的增殖。

胆固醇是构成细胞膜的重要组成成分，在体内有着广泛的生理作用，但当其过量时便会导致高胆固醇血症，对机体产生不利的影响。近年来的研究表明，胆固醇代谢及其衍生代谢产物在促进肿瘤细胞存活及肿瘤免疫反应过程中发挥了重要作用。早在2016年，科学家就发现胆固醇代谢会影响T细胞的抗肿瘤活性【10】；2017年的一项研究又发现胆固醇会作用于免疫细胞，促进乳腺癌的转移和复发【11】。发表在Cell的一篇研究报道了高胆固醇通过内质网应激作用促进内质网胁迫感受器—XBP1的表达。而这个XBP1感受器则会促进免疫检查点的表达，使T细胞受到抑制【12】。

他汀类药物是一种常用的降血脂药物，临床上常用于控制血液中胆固醇的含量以及预防心血管疾病。其通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMGCR，阻断细胞内甲羟戊酸代谢途径，从而抑制胆固醇合成代谢，在抑制肿瘤增殖或促进肿瘤凋亡中发挥重要作用。然而，其在抗肿瘤免疫联合治疗中的作用尚不明确。在这里，研究人员发现辛伐他汀通过抑制lncRNA SNHG29介导的YAP信号通路激活，从而抑制PD-L1表达并促进CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫反应。揭露了他汀类药物不仅可以降低肿瘤中胆固醇含量，还可以通过抑制免疫检查点蛋白PD-L1的表达，从而减轻肿瘤细胞对T细胞的抑制，促进免疫治疗的新机制。

近期的研究发现，双免疫联合治疗效果优于免疫单药治疗。CheckMate 142的一个研究队列中，评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗用于先前至少接受2种治疗的MSI-H/dMMR患者的疗效。2018年ASCO大会上报道的NICHE研究结果显示，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗用于早期结肠癌术前新辅助治疗，肿瘤显著消退。另外，一项II期研究评估了帕博利珠单抗+Azacytidine用于经治转移性结直肠癌 (mCRC) 患者的疗效，该联合治疗在MSS患者中显示出一定的抗肿瘤活性。然而，靶向胆固醇合成代谢联合肿瘤免疫治疗在癌症治疗领域的应用仍待进一步拓展。

总体而言，该研究揭示了辛伐他汀通过抑制lncRNA-SNHG29的表达从而促进YAP蛋白泛素化降解并抑制下游PD-L1表达的新机制，为辛伐他汀联合PD-1/PD-L1单抗在结直肠癌治疗中的作用奠定了理论依据，为结直肠癌的治疗提供了新思路。

该研究由中山大学孙逸仙纪念医院倪雯博士、博士研究生莫慧、徐媛媛和硕士研究生刘园园共同完成。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001621002641

制版人：十一

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