信达生物创新2.0

　　2021年是信达生物成立的第10个年头。信达生物的这十年，可以说是中国创新药发展史上的黄金十年。一方面，NMPA重塑了药品审评审批体系，以极高效率批准了大量原创新药，同时大力推进药监改革，已经与国际先进的药品监管体系和理念无限接近。另一方面，整个制药行业的产业配套和生态得到前大幅提高，包括研发投资政策、资本、人才等方方面面，激活了整个体系的创新活力。

　　9月28日，信达生物召开了投资者开放日，描绘公司未来十年之景象。作为行业标杆企业之一，从信达生物身上可以看到中国创新药时代进步的缩影，如果说过去10年是信达生物公司发展史上的1.0时代，那么信达生物未来10年的2.0时代，应该会把中国创新药的星辰大海点缀得更加绚烂。

　　过去10年：硕果累累

　　信达生物自2011年从零起步，十年内收获了4款生物类似药和1款原创新药上市，这个成就值得骄傲。对于一家初创的公司，这个成绩放眼全球也是不俗的表现。在商业化方面，信达生物也在不断突破，产品销售收入持续增高，2021H1已达18.5亿，信迪利单抗持续保持增长态势。

　　信达生物通过自研和BD合作不断壮大产品线，目前已经布局26款临床阶段的产品，涵盖肿瘤和非肿瘤领域。信达生物的长板长期以来是生物药为主，涉及单抗、双抗等多种类型，不过与Incyte、亚盛医药等企业合作引进临床后期阶段的2款小分子肿瘤产品后，信达在小分子领域也有了领先布局。近日，信达还与Union Therapeutics达成战略合作，引进用于治疗炎症性皮肤病的下一代PDE4抑制剂orismilast，布局非肿瘤领域小分子药物，形成了层次丰富的产品组合。从拥有管线到拥有技术平台，是一家生物制药公司长久发展的大计，信达生物目前也在积极开拓前沿技术合作，搭建创新技术平台。

　　在生产方面，信达生物自建了全国领先的抗体药物生产基地，年底有望建成60000升产品线。预计，2025年将在杭州建成并启用17.2万升的新产能基地。放眼全球，信达也将在抗体CMC领域具有领先的产能，充分为临床产品和商业化生产提供保障。

　　十年既会被称作一个时代，但也是转眼一瞬。信达生物目前实现了产品商业化上市，构建了研-产-销一体化的公司体系，与海内外公司开展License in/out交易逐渐常态化，完成了从Biotech向BioPharma的蜕变，是比较成功地走过了创新1.0时代。未来十年，信达生物的创新2.0有何看点？

　　未来10年：百花齐放

　　未来2-3年，信达生物有望上市产品将达到10款以上，IBI-348（奥瑞巴替尼）、IBI376（PI3Kδ抑制剂）、IBI-310（CTLA-4抑制剂）、IBI-306（PCSK9抑制剂）、IBI-326（BCMA CAR-T）、IBI-344（ROS1/NTRK抑制剂）等将成为推动信达成长的第二阵营产品。

　　5年之后，以CD47、LAG3和TIGIT为代表的下一代免疫疗法将立足解决PD-1不耐受、不反应和复发患者的临床需求，成为信达发展的新引擎。

　　历经10年发展成为行业头部企业之后，信达生物对人才的吸引力越来越强。2020年10月，生物医药行业著名科学家刘勇军博士加盟信达并担任总裁，负责集团的全球研发、管线战略等业务。刘勇军博士加盟信达之后，已经组建了多方位的人才队伍、成立科学顾问委员会、创立信达国清院。

　　围绕全球创新的战略目标，信达国清院将成为信达生物新药发现的强力引擎，将专注打造抗体蛋白工程技术和免疫治疗平台，主攻包括单抗、多抗、ADC（包括ADC ISAC）、T/NK engager、Immuno-cytokine、Pro-drug和Polymeric IgG等七大前沿技术方向的产品。

　　仅1年时间，国清院已立项80多个新药研发项目，并将在未来5-10年实现多款全球首创（First-in-Class）新药产品上市。其中，也将有至少2款具备全球重磅产品（Blockbuster）潜力。

　　2021年，信达国清院已交付5个创新产品。2022年，信达国清院还要交付至少10个创新药产品，首批交付的药物也将在澳大利亚开展临床研究。具备了创新药开发的源泉，产品自然也会不断输出。

　　在抗体偶联药物领域，信达生物通过与Synaffix、Bolt Therapeutics等公司合作，引进抗体偶联技术，布局产品开发平台。在ADC药物布局方面，信达不仅包括了传统的ADC细胞毒药物，也在开发免疫刺激偶联药物。同时，也将开发基于双特异性/双互补位抗体的ADC产品，提供更精准和更安全的创新药物。

　　IBI343是信达生物公开的首款ADC产品，虽然未公布具体靶点，但与备受关注的Her2 ADC药物纬迪西妥单抗、Enhertu也有相似之处。首先，都是携带经典的细胞周期毒素；其次，具有旁观者效应，能够杀灭肿瘤特异抗原低表达癌细胞。此外，IBI343可能是采用了不同于纬迪西妥单抗、Enhertu的偶联技术，是基于Synaffix的定点偶联以实现精准DAR控制，在疗效表现上，相较于对照药（h-IgG ADC）也显著提高。

　　在抗体领域，单抗、双抗之外，三抗、多抗也将成为信达的新药布局考虑。通过靶向涵盖多种肿瘤的特异性抗原。实现药物治疗领域的拓展，多特异性抗体不仅能够同时阻断多种致癌驱动因素，增加协同功效，也能通过携带免疫刺激特异抗原激活免疫系统，避免肿瘤免疫逃逸，提高肿瘤杀伤作用以进一步增强疗效。

　　IBI386是投资会上公布的一款三抗产品，不仅有可能成为FIC药物，还具备成为重磅药物的潜质。目前针对多发性骨髓瘤进入临床的双（多）特异性抗体药物中，CD3几乎是所有药物都具备的肿瘤特异抗原，包括强生、岸迈和再生元的CD3/BCMA双特异性抗体。其中，岸迈生物在2016年与信达生物达成双特异性抗体开发合作协议，同时，信达生物获得岸迈生物拥有自主知识产权的Fabs-in-tandem免疫球蛋白(FIT-Ig®)平台使用权。

　　IBI395是基于PD-1基础上开发的一款三特异性抗体，除了靶向抑制PD-1增强T细胞功能外，还能提高CD8+T细胞增殖。临床前数据显示，IBI395在食蟹猴中具有良好的耐受性，肿瘤模型中也显示了抗肿瘤活性。

　　T/NK细胞、免疫细胞因子也将成为信达新的布局领域。T/NK细胞疗法通过将细胞毒性T或NK细胞重定向至TME，提高肿瘤特异性和选择性，并特异性杀死肿瘤细胞。同时，也可以进一步武装细胞因子或共刺激抗体增强疗效。免疫细胞因子疗法具备强大的免疫激活能够将肿瘤由“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，扩大和激活TME内的细胞毒性淋巴细胞，降低免疫抑制以实现对免疫疗法的响应。

　　IBI363是信达在研的一款免疫细胞因子药物。从资料中可以看出，IBI363携带了免疫细胞因子刺激和PD-1抗体功能，通过激活和扩展类似效应CD8+T和NK细胞等免疫因子，类似NKTR-214的效应机制；不同的是，IBI363将肿瘤转热的同时，PD-1抗体又增强了T细胞功能，实现了对PD-1抗性肿瘤细胞的杀伤。IBI363同样在食蟹猴中具有良好的耐受性，并且在低至0.03mg/kg（ip.QW）的剂量下诱导肿瘤模型显著的肿瘤消退，显示强大的抗肿瘤功效。

　　此外，抗体前药（Pro-body）也将成为信达的关注领域。Probody疗法旨在通过利用肿瘤微环境的独特条件来更有效地将治疗定位到肿瘤，利用肿瘤微环境中的高水平蛋白酶活性，切割抗体中携带的底物，释放活性抗体，而在健康组织和细胞中处于无活性状态，降低治疗药物的毒性并扩大治疗窗。

　　Cytomx公司已经利用Probody® 平台开发了多款前药免疫疗法。除免疫检查点抗体药物（如PD-1/L1、CTLA4）外，也已经拓展至抗体药物偶联药物、T细胞双特异性药物、CAR-T和NK细胞疗法等。

　　当然，从国清院的开发项目不难看出，信达仍将注重在生物疗法领域的拓展和发展，生物药仍将是信达的重要管线产品。不过，通过多样化的合作，包括与亚盛、葆元和劲方等达成的小分子合作，信达也在积极拓展小分子药物领域。未来，在小分子领域，信达也将开展PROTAC管线产品的开发。同时，也将布局AI技术、基因编辑、mRNA、干细胞治疗等多项前沿技术领域。

　　结语

　　企业的发展，无论制定怎样的战略规划和决策，最终要依托的还是技术和产品。未来十年，信达生物在创新2.0的道路上能达到怎样的高度还是未知之数。不过秉持创新走国际化道路，突破科学界限提供改变生命的药物，这应该会是信达不二的选择。随着产品的丰富、人才的加入、技术的拓展、国际化的融合，信达生物有望实现更远大的发展，而持续开发百姓用得起的高质量生物药也会是信达不变的初心。

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