“想念是会呼吸的痛 ”
近日，2021年诺贝尔奖生理学或医学奖（以下简称诺奖）揭晓，授予David Julius和Ardem Patapoutian，这两位科学家因发现了“温度和触压两种感觉的受体”获奖。
他们的发现不仅便于人类理解触觉原理，而且有助于开发治疗慢性疼痛的药物。
▲诺奖官网截图
有意思的是，他们的工作都是围绕辣味展开的。
节后上班第一天，中六君请出我院疼痛科主任阮祥才主任医师给大家深刻剖析一下，这奇妙的“辣”~
为什么吃辣椒会辣到嘴巴疼？
辣椒是一种常见的食材。传说中的此地不怕辣，彼地辣不怕，还有怕不辣、不辣怕，辣味的口舌刺激已经使得辣菜在大江南北随处可见。
其实，辣椒的主要活性化合物是辣椒素类物质，其它成分还有花青素、维生素和类胡萝卜素等，七成左右的辣椒素类物质就是辣椒素，后者才是辣味的决定因素。
辣椒素对哺乳动物，包括人类，都有刺激性并在口腔中产生火辣辣的灼烧感。
辣椒应该就是通过这种烧灼感威慑草食动物和保护自己。一般鸟类都对辣椒素不敏感，也就是说鸟儿都不怕辣。
包括辣味在内的各种感觉，都是通过神经传给大脑，这好像是人所共知的。但是，不同类型的神经传递不同的感觉，如冷热温度的神经和抚摸触觉，是由不同类型的感觉神经来接受和传递，却是诺奖级的科学。
早在1994年度诺奖就颁给了感觉神经分类。今年这次奖励的是更进一步的发现，即感觉神经是通过末梢的受体，把辣味等刺激转化电信号，再由不同类型的感觉神经传送给大脑，形成暖融融或火辣辣的感觉。其中，暖融融和火辣辣感觉的受体，可以称作热觉受体，也称辣椒素受体。
辣椒素已经成为很好的神经痛药物，还可能开发出更有前景的新药。
以前，人们观察到高温通过离子通道激活疼痛的感觉神经。
在1997年，Julius报道辣椒素也通过同样的离子通道激活感觉神经，他克隆出这个离子通道，为揭示其它温度感觉受体打开了全新的局面。
随后，为了进一步找出离子通道上的辣椒素结合部位，Julius把人和鸡的这个通道进行剪切和拼接。选择鸡的离子通道是因为鸟儿对辣椒不敏感，可推测鸡的对应离子通道不具备人类的辣椒素结合部位。
通过对比，他成功地找到辣椒素的作用部位及其疼痛和炎症效应。
在2013年，Julius联手一位华裔科学家，用冷冻电镜解析了热觉受体的三维结构，这又是一个里程碑式的工作，因为他们把冷冻电镜对膜蛋白的分辨率提到了新的高度。
后来，他和分享今年诺奖的Patapoutian还分别鉴定了冷觉受体，就是帮我们把薄荷的清凉转化成电信号的受体。
这些发现让我们终于了解火辣辣、暖融融或冷冰冰的温度差异，会激活不同的温度感觉受体，也就是不同的离子通道，在不同类型神经中形成电信号，传导给大脑，进而产生不同的感觉和体验。
辣椒素能镇痛
相关止痛药正在研发
由于常用镇痛药物问题多多，很多消炎止痛药会伤害胃、肝和心血管，阿片类药物不仅副反应多而且可能成瘾。
所以在Julius等人揭示了辣椒素镇痛的分子机理之后，把美食辣椒变成止痛药的诱惑力空前高涨，各种类型的辣椒素止痛配方也随之问世。
首先出现的是辣椒膏，但很快就被发现，除了用药局部热辣辣的不适感之外，辣椒膏镇痛疗效甚微。
直到2009年，高浓度辣椒膏才面世，它的辣椒素浓度高达8%，是以前辣椒膏浓度的百余倍，镇痛效应终于显现了出来，而用药局部热辣辣的不适感觉却没有明显增加。高浓度辣椒膏对多种顽固性疼痛有较好的疗效。可惜的是，国内尚无高浓度辣椒膏。
但是，口服和注射辣椒素，不仅会引起发烧，而且会降低热敏感的正常生理功能，进而增加患者烫伤和烧伤等高温损伤风险，这给辣椒止痛药的研发带来了巨大障碍。
当前，各大制药公司有大约十几种辣椒素改良化合物在进行各阶段的药物试验，有的生物制药公司研发出人工合成辣椒素针剂，用于缓解膝骨关节炎疼痛，已经完成了二期临床试验。
服用辣椒素的发烧问题似乎也正在被解决。
有的公司开发可阻断辣椒素受体的药片，在动物实验中表现良好，既不升高体温，又不降低热敏感能力，有望获批开展临床试验。
触压受体的发现
将助推慢性疼痛的治疗
据诺贝尔奖网站介绍，这次分享另一半诺奖的Patapoutian，主要是发现冷觉受体和触压感觉受体。
他证明，触压感觉受体是我们感受抚摸和位置感觉的主要受体。
诺奖颁给Julius和Patapoutian，估计是因为他俩一位发现了口舌的热冷触觉受体，另一位发现了皮肤的机械触觉受体，后一位也独立发现了冷觉受体。
我院疼痛科主任阮祥才主任医师介绍到：
“Patapoutian还发现触压感觉受体可能是治愈痛觉异常的好靶点。痛觉异常是数百万慢性疼痛患者的一个日常症状，患者会对轻微触碰、衣服摩擦产生难以忍受的剧痛。骨关节炎引起的炎症性疼痛、糖尿病或化疗相关的神经痛都可表现痛觉异常，治疗难度极高。他发现这个受体在伤害性感受器中表达量不大，但是作用很大，治疗疼痛的潜力也很大。”
他把辣椒素注射到老鼠后脚皮下，就造成与45℃热水浸泡烫伤相似的痛觉异常现象，他发现触压觉受体就参与了痛觉异常的形成过程，抑制这个受体就能消除辣椒素和高温形成的痛觉过敏，这有望为治疗慢性疼痛铺平道路。但是，这个触压觉受体在机械感受器中表达量极高，是不能随意用药的，否则我们就会体验不到抚摸的爱意和身体的位置了。
这么看来，开发这个受体的药物很可能会是局部用药。
慢性疼痛高发、难治，流行病学数据显示，全球超过20%人口惟患慢性疼痛。
从美国的统计数据看到，2012年的慢性疼痛医疗支出，竟然超过了心脏病、肿瘤和糖尿病三大人类健康杀手的费用总和，造成的医疗负担极重。
另外一方面，中国的忍痛文化历史悠久，导致很多人对慢性疼痛都不太重视，认为疼痛没什么大不了、忍忍就过去了，或者随便吃点止痛药了事。殊不知，慢性疼痛会破坏大脑功能，可以引起失眠和活动受限，还会对精神状态造成不利影响，甚至焦虑和抑郁。
Julius和Patapoutian获得本年度诺奖，不仅让我们更好地理解了辣味的原理，还带来非常有前景的慢性疼痛药物，值得庆贺。
小知识
疼痛，即一种不愉快的感觉性和情绪性体验，这种体验要跟明确的、或潜在的、或自己认为的组织损伤有关；慢性疼痛定义，是疼痛持续或反复发作超过三个月。
本文指导专家
疼痛科 阮祥才 主任医师
麻醉医学中心疼痛科主任、临床麻醉科副主任（兼）、手术麻醉中心副主任（兼）
主任医师，广东省医学青年杰出人才、广州市医学重点人才，医学博士，毕业于中山大学，曾赴美国匹兹堡大学医学中心和德国罗腾堡地区医院研修，从事疼痛医学临床相关的研究，主持两项、参与五项国家自然科学基金，发表学术论文四十余篇。
医疗特长：擅长慢性疼痛疾病的诊断，以及吗啡泵、三叉神经球囊压迫和射频等微创介入手术。
学术任职：广州市疼痛医学分会主委，广东省神经科学学会副理事长，广东省疼痛医学分会、疼痛医师分会和医院协会疼痛科管理专委会副主委。
出诊时间（疼痛门诊）：周一下午、周四下午
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